Groei van tumoren in de context van resistentie tegen EGFR-remmers kan worden gemedieerd door mechanismen zoals compenserende ligand-opregulering en de novo genveranderingen. Sym004 is een twee-antilichaam mengsel dat gericht is tegen twee niet-overlappende EGFR-epitopen. In preklinische modellen veroorzaakt Sym004 significante internalisatie en afbraak van EGFR, resulterend in verbeterde groeiremming in aanwezigheid van de liganden. Een multinationale groep onderzoekers publiceren vandaag in Cancer Discovery uitkomsten van een fase 1-studie van Sym004 in patiënten met refractair colorectaalcarcinoom.¹ Een van de Nederlandse auteurs is dr. Bastiaan Tops (Radboudumc).

De doserings-limiterende bijwerkingen in de doserings-escalatie waren graad 3-huidtoxiciteit en hypomagnesie. In dosis-expansiecohorten met 9 en 12 mg/kg Sym004 per week werden 39 patiënten met metastatisch colorectaalcarcinoom en verkregen resistentie tegen EGFR-remmers (cetuximab/panitumumab) geïncludeerd. In 17 van 39 patiënten (44%) werd afname van de tumorgrootte gezien, terwijl vijf patiënten (13%) partiële respons bereikten. Farmacodynamische bepalingen bevestigden duidelijke Sym004-geïnduceerde downmodulatie van EGFR. In één patiënt trad MET-genamplificatie op, en er was partiële respons in één patiënt met de EGFR^S492R-mutatie die cetuximab-resistentie voorspelt.

De onderzoekers concluderen dat Sym004 in patiënten met verkregen resistentie tegen EGFR-remmers in deze studie significante anti-tumoractiviteit had.

1.Dienstmann R, Patnaik A, Garcia-Carbonero R et al. Safety and activity of the first-in-class Sym004 anti-EGFR antibody mixture in patients with refractory colorectal cancer. Cancer Discovery 2015; epub ahead of print