Pevonedistat
is een first- in-class remmer van het
NEDD8-activerend enzym. Dit enzym maakt onderdeel uit van het ubiquitine-proteasoom
systeem, dat een rol speelt in de regulering van de eiwit-turnover.
Pevonedistat remt ook processen die van belang zijn voor het herstel van
DNA-schade. In preklinische studies zijn aanwijzingen gezien voor werkzaamheid
van pevonedistat in lymfoom. Dr. Jatin Shah (MD Anderson Cancer Center, Houston)
en collega’s hebben een fase 1-studie uitgevoerd van de werkzaamheid en
veiligheid van pevonedistat in patiënten met recidiverend of refractair lymfoom
of multipel myeloom. De uitkomsten
van
de studie worden vandaag online gepubliceerd in Clinical Cancer Research.1
Deelnemers
aan de studie waren 17 patiënten met multipel myeloom en 27 patiënten met
lymfoom. Ze kregen oplopende doseringen pevonedistat monotherapie. De hoogste
verdragen doseringen waren 110 mg/m2 op dag 1, 2, 8 en 9 van een
21-daagse cyclus en 196 mg/m2 op dag 1, 4, 8 en 11 van een 21-daagse
cyclus. Doseringslimiterende toxiciteiten waren febriele neutropenie,
transaminase-verhogingen, spierkrampen en trombocytopenie. Er werd geen
klinisch belangrijke myelosuppressie gezien. Er was een korte eliminatietijd
van het middel (ongeveer 8,5 uur; zodat na meerdere doses vrijwel geen accumulatie
in het plasma optrad.
Er waren drie patiënten met partiële respons: een patiënt
met recidiverend Hodgkin lymfoom (respons na cyclus 5, progressie tijdens cyclus
7), een patiënt met recidiverend DLBCL (respons na cyclus3, progressie tijdens
cyclus 9), en een patiënt met recidiverend T-cel lymfoom (respons na cyclus 1,
progressie tijdens cyclus 3). Zeventien andere patiënten met lymfoom en dertien
andere patiënten met multipel myeloom hadden stabiele ziekte gedurende drie tot
negen maanden.
De
onderzoekers concluderen dat pevonedistat veilig gegeven kan worden en werkzaamheid
toonde in patiënten met recidiverend of refractair multipel myeloom of lymfoom.
1.Shah JJ, Jakubowiak AJ, O’Connor OA et al. Phase
I study of the novel investigational NEDD8-activating enzyme inhibitor
pevonedistat (MLN4924) in patients with relapsed/rrefractory multiple myeloma
or lymphoma. Clin Cancer Res 2015; epub ahead of print
Commentaren
Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie. (Login)