Het gen dat codeert voor de chromatineremodeler ARID1A vertoont een van de hoogste mutatiepercentages in een reeks verschillende typen kanker. Zo is ARID1A gemuteerd in 50% van de heldercellige ovariumcarcinomen, waarvoor geen werkzame behandeling bestaat. Dr. Rugang Zhang (Wistar Institute, Philadelphia) en collega’s laten vandaag online in Nature Medicine zien dat remming van EZH2-methyltransferase synthetisch letale werkzaamheid heeft in ARID1A-gemuteerde ovariumcarcinoomcellen.¹ De ARID1A-mutatiestatus is gecorreleerd met de respons op de EH2-remmer.


De onderzoekers identificeren PIK31P1 als het directe target van ARID1A en EZH2 dat wordt opgereguleerd door EZH2-remming, en dat bijdraagt aan de synthetische letaliteit door remming van de PI3K-AKT signalering. De onderzoekers hebben ARID1A-gemuteerde ovariumcarcinoomcellen ingebracht in de bursa ovarica van immuungecompromitteerde muizen. Ze lieten de cellen een week groeien tot tumoren. Vijf muizen kregen gedurende drie weken dagelijks intraperitoneaal EZH2-remmer toegediend, vijf andere muizen kregen alleen controlevloeistof toegediend. De EZH2-remming resulteerde in duidelijke regressie van de tumoren.

De onderzoekers concluderen dat farmacologische remming van EZH2 een nieuwe behandelstrategie zou kunnen zijn voor kankers met ARID1A-mutaties.

1.Bitler BG, Aird KM, Garipov A et al. Synthetis lethality by targeting EZH2 methyltransferase activity in ARID1A-mutated cancers. Nature Med 2015; epub ahead of print