In Philadelphia is vandaag en morgen het AACR-symposium Hematologic Malignancies: Translating Discoveries to Novel Therapies. Prof. Ross Hannan (Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne) zal daar een presentatie houden van een studie van mogelijke behandeling van hoog-refractaire hematologische maligniteiten door remming van transcriptie van RNA-polymerase I (Pol I). Hannan en zijn collega’s hebben een nieuwe selectieve remmer van Pol-I ontwikkeld, CX-5461. Het Australische onderzoek heeft geleid tot de ontdekking dat ribosomale gentranscriptie door Pol-I in kankercellen niet een simpel house keeping process is, maar strikt gereguleerd wordt en essentieel is voor de overleving van de cellen. Met name in hematologische maligniteiten is consistent gevonden dat Pol-I opgereguleerd is. In preklinische studies is gezien dat remming van Pol-I transcriptie in maligne cellen tot een veel sterker effect leidt dan in normale cellen.


In Philadelphia laat Hannan nu het effect zien van behandeling met CX-5461 in twee muismodellen van agressieve AML en een muismodel van multipel myeloom. De modellen zijn refractair tegen standaardbehandelingen. De behandeling leidt tot significante verlenging van de overleving: in het eerste AML-model mediaan 17 dagen voor vehikel versus 36 dagen voor CX-5461 (p<0,0001). En in het tweede model mediaan 13 dagen voor vehikel versus 24 dagen voor CX-5461 (p=0,0009). De verlengde overleving was geassocieerd met inductie van celdood en storing van de G2/M-celcyclusprogressie. De werkzaamheid van CX-5461 was significant beter dan die van cytarabine/doxorubicine.

CX-5461 was ook werkzaam in het muismodel van multipel myeloom: overleving mediaan 103,5 dagen voor vehikel versus 175 dagen voor CX-5461 (p<0,0001). Hannan concludeert dat transcriptie van hypergeactiveerd Pol-I een veelbelovend target is voor de behandeling van refractaire AML en MM.