Verscheidene soorten microbiota in de darm zijn mogelijk betrokken bij de ontwikkeling van colorectaalcarcinoom (CRC). Een directe rol van deze bacteriën bij het ontstaan van oncogene mutaties is tot op heden niet vastgesteld. In het genoom van Escherichia coli kunnen pks-eilanden voorkomen die koderen voor een polyketide-peptide genotoxine (‘colibactine’). Er zijn aanwijzingen dat colibactine DNA alkyleert en dubbelstrengs DNA-breuken kan induceren. Een multinationale studie heeft de associatie onderzocht tussen pks-positieve E coli en het ontstaan van specieke mutaties in darm-organoïden. Prof. Hans Clevers (Hubrecht Instituut, Utrecht) en collega’s publiceren de studie vandaag in Nature.¹



De onderzoekers injecteerden over een periode van vijf maanden op regelmatige tijdstippen pks+ E.coli in organoïden bereid uit de menselijke darm. Ze injecteerden controle-organoïden met een E. colistam die geen colibactine produceerde. Whole genome sequencing liet zien dat in de pks+ E. coli-geinjecteerde organoïden een mutatiesignatuur ontstond dat niet gedetecteerd werd in de controle-organoïden. Hetzelfde signatuur werd gevonden in een subset van 5876 human cancer genomes van twee afzonderlijke cohorten, vooral in CRC.

De onderzoekers concluderen dat de studie een mutatiesignatuur in CRC beschrijft, en impliceert dat het onderliggende mutatieproces resulteerde uit blootstelling van colibactine-producerende E.coli.

1.Pleguezuelos-Manzano C, Puschof J, Rosendahl Huber A et al. Mutational signature in colorectal cancer caused by genotoxic pks⁺ E. coli. Nature 2020; Feb 27; 1-8

Summary: A multinational study found that repeated injections of pks+ E. coli in human intestinal organoids over a period of five months induced a distinct mutational signature that was absent in organoids injected with a control E. coli strain. The same signature was found in a subset of 5,876 human cancer genomes from two independent cohorts, predominantly in CRC. The authors conclude that the underlying mutational process results directly from past exposure to bacteria carrying the colibactin-producing pks pathogeneticy island.