Lynch syndroom (LS) wordt veroorzaakt door dominant overervende kiemlijnmutaties die de dragers predisponeren voor maligniteiten (vooral colorectaal- en ovariumcarcinoom) door inactivering van het cellulaire mismatch-herstelsysteem. De overleving van LS-geassocieerde maligniteiten kan wellicht worden verbeterd door surveillance, maar er is geen consensus over de leeftijd waarop deze surveillance dient te beginnen. Dr. Emma Crosbie (The University of Manchester UK) en collega’s hebben de associatie onderzocht van gemuteerde genen en typen mutaties en leeftijd bij ontstaan van LS-geassocieerde maligniteiten. Ze publiceren de studie online in JAMA Oncology.¹

De onderzoekers voerden een retrospectieve cohortstudie uit van patiënten met LS-geassocieerd colorectaal-, endometrium- of ovariumcarcinoom in de database van de universiteit in Manchester. Ze inventariseerden de gemuteerde genen (MLH1, MSH2, MSH6, en/of PMS2) en type van mutatie (truncating, splicing, of rearrangment). De database omvatte gegevens van 495 mannen en 568 vrouwen, gemiddelde leeftijd 52 jaar (range 10 tot 94 jaar, maar er waren geen kinderen met maligniteiten). Er waren 546 mannen en vrouwen met colorectaalcarcinoom, 162 vrouwen met endometriumcarcinoom, en 49 vrouwen met ovariumcarcinoom. De gemiddelde follow-up was 68,2 maanden.

Onder de MLH1-mutatiedragers waren MLH1-mutaties geassocieerd met colorectaalcarcinoom in 249 (61%) van 409 mannen en vrouwen, endometriumcarcinoom in 53 (27%) van 196 vrouwen, en ovariumcarcinoom in 15 (8%) van 196 vrouwen. Onder de MSH2-mutatiedragers waren MSH2-mutaties vooral geassocieerd met vrouw-specifieke maligniteiten: endometriumcarcinoom in 83 (30%) van 279 vrouwen, ovariumcarcinoom in 28 (10%) van 279 vrouwen, en colorectaalcarcinoom in 239 (50%) van 479 mannen en vrouwen. Mutaties in MSH6 waren minder prevalent, en MSH6-mutatiedragers presenteerden zich met colorectaal- en endometriumcarcinoom op latere leeftijd dan dragers van MSH2- of MLH1-mutaties. Gestratificeerd naar mutatietypen hadden vrouwen met truncating MLH1-mutaties latere ages of onset van endometriumcarcinoom dan vrouwen met andere typen mutaties (mediaan verschil 6,6 jaar; p=0,002).

De onderzoekers concluderen dat het maligniteitenrisico van personen met LS kan worden gestratificeerd volgens gemuteerd gen en mutatietype in geïndividualiseerde surveillanceprogramma’s. Met name dragers van MSH6-mutaties kunnen op latere leeftijd beginnen met de surveillance, en dragers van truncating MLH1-mutaties kunnen later beginnen met de endometriumcarcinoom-surveillance.

1. Ryan NAJ, Morris J, Green K et al. Association of mismatch repair mutation with age at cancer onset in Lynch Syndrome. Implications for stratified surveillance strategies. JAMA Oncol 2017; epub ahead of print