Activering van de PI3K-route is een kenmerk van hormoonreceptor-positief mammacarcinoom dat resistent is geworden tegen endocriene therapie. In preklinische en vroege klinische studies zijn aanwijzingen gezien voor werkzaamheid van de pan-PI3K remmer buparlisib (BUP) in combinatie met endocriene therapie in deze setting. In de multinationale fase 3-studie BELLE-2 hebben prof.José Baselga (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York) en collega’s de werkzaamheid onderzocht van BUP plus fulvestrant versus placebo plus fulvestrant voor HR+/HER2- lokaal gevorderd of metastatisch mammacarcinoom dat refractair was tegen aromataseremmers. De eerste uitkomsten van BELLE-2 zijn gepresenteerd op het San Antonio Breast Cancer Symposium.¹


BELLE-2 includeerde 1147 patiënten, die 1:1 gerandomiseerd werden. Op het moment van de data cut-off werden nog 187 patiënten behandeld met de studiemedicatie. De mediane leeftijd was 62 jaar; 98% had ECOG performance status 0 of 1; 61% had viscerale ziekte; 69% was gevoelig voor eerdere endocriene therapie; en 28% had eerder chemotherapie gekregen voor metastatische ziekte. In de totale populatie was de mediane PFS 6,9 maanden in de BUP+FULV arm versus 5,0 maanden in de PBO+FULV arm (HR 0,78; p<0,001). De ORR was 12% versus 8%, en de clinical benefit rate was 44% versus 42%. De meest-gerapporteerde bijwerkingen waren verhoogd alanine-aminotransferase (26% versus 1%), verhoogd aspartaat-aminotransferase (18% versus 3%), hyperglycemie (15% versus 0,2%) en rash (8% versus 0%). Discontinuering van de behandeling wegens ziekteprogressie werd gezien in 54% versus 73%, en discontinuering vanwege bijwerkingen in 13% versus 2%.

In de 200 deelneemsters met PIK3CA-mutatie in circulerend tumor DNA bij aanvang van de behandeling was de mediane PFS 7,0 maanden met BUP+FULV versus 3,2 maanden met PBO+FULV (HR 0,56; p<0,001), de ORR was 18% versus 4%, en de CBR 47% versus 32%. In de 387 vrouwen zonder PIK3CA-mutatie in ctDNA was de mediane PFS 6,8 maanden in beide armen (p=0,642), was de ORR 12% versus 11% en de CBR 43% versus 50%. In de 372 vrouwen met PI3K-routeactivering in tumorweefsel was de mediane PFS 6,8 maanden met BUP+FULV versus 4,0 maanden met PBO+FULV (HR 0,76; p=0,014), de ORR 11% versus 8%, en de CBR 40% versus 41%.

De onderzoekers concluderen dat BELLE-2 het primaire eindpunt heeft bereikt, en dat de PIK3CA-status in ctDNA de werkzaamheid voorspelt van buparlisib plus fulvestrant in postmenopauzaal endocrien-resistent HR+/HER2- gevorderd mammacarcinoom.

1.SABCS 2015; abstr. S6-01