Er zijn weinig behandelopties voor patiënten met metatastisch mammacarcinoom (MBC) met progressie na behandeling met trastuzumab, pertuzumab, en ado-trastuzumab emtansine (T-DM1). Tucatinib is een orale HER2-specifieke tyrosinekinaseremmer, die is ontwikkeld voor behandeling van ERBB2/HER2-positief mammacarcinoom. Prof. Victoria Borges (University of Colorado, Aurora) en collega’s hebben een multicenter fase 1b-studie uitgevoerd van veiligheid en werkzaamheid van de combinatie van tucatinib en T-DM1 voor ERBB2/HER2-positief MBC met en zonder hersenmetastasen. Ze publiceren de studie online in JAMA Oncology.¹

De studie includeerde volwassen patiënten (n=57; mediane leeftijd 51 jaar; IQR 44-63 jaar) die eerder trastuzumab en een taxaan maar geen T-DM1 hadden gekregen voor ERBB2/HER2-positief MBC. Het mediane aantal eerdere HER2-gerichte behandelingen was 2 (range 1-3). De patiënten kregen 21-daagse cycli van tucatinib 300 mg of 350 mg tweemaal per dag en T-DM1 3,6 mg/kg iedere 21 dagen. Veiligheid, farmacokinetiek en respons werden bepaald na twee, vier, en zes cycli en vervolgens na iedere derde cyclus.

De maximaal verdragen tucatinib-dosering was 300 mg tweemaal daags, met doseringslimiterende gebeurtenissen met 350 mg tweemaal daags. Farmacokinetische analyse liet zien dat er geen drug-drug interactie was met T-DM1. Adverse events met 300 mg tweemaal daags (n=50) waren misselijkheid (72% van de patiënten), diarree (60%), epistaxis (44%), hoofdpijn (44%), braken (42%), constipatie (42%), en verminderde eetlust (40%); de meerderheid van deze AEs waren graad 1 of 2. AEs van graad 3 of hoger waren trombocytopenie (14%) en lever-transaminitis (12%).

Objectieve respons werd gezien in 48% van de patiënten met meetbare ziekte (één patiënt met complete respons, vijftien met partiële respons, veertien met stabiele ziekte, en vier met progressieve ziekte). De mediane duur van de responsen was 6,9 maanden. De mediane progressievrije overleving was 8,2 maanden. De mediane PFS onder patiënten met hersenmetastasen bij aanvang van de behandeling (30 van 50 patiënten die tucatinib 300 mg tweemaal daags kregen) was 6,7 maanden.

De onderzoekers concluderen dat tucatinib in combinatie met T-DM1 acceptabele toxiciteit had en preliminaire antitumoractiviteit heeft laten zien voor zwaar-voorbehandeld ERBB2/HER2-positief MBC met en zonder hersenmetastasen.

1.Borges VF, Ferrario C, Aucoin N et al. Tucatinib combined with ado-trastuzumab emtansine in advanced ERBB2/HER2-positive metastastic breast cancer. A phase 1b clinical trial. JAMA Oncol 2018; epub ahead of print

Summary: A phase 1b study showed that tucatinib in combination with ado-trastuzumab emtansine had acceptable toxicity and priliminary antitumor activity for heavily pretreated ERBB2/HER2-positive metastatic breast cancer with and without brain metastases.