In een kleine retrospectieve studie zijn aanwijzingen gezien voor de mogelijkheid dat rechallenge met cetuximab-gebaseerde therapie werkzaam kan zijn voor KRAS-wildtype metastatisch colorectaalcarcinoom dat eerder met cetuximab werd behandeld maar resistentie verworven heeft. Het veronderstelde mechanisme is dat de mutatie die voor de verworven resistentie verantwoordelijk is na het wegvallen van de selectiedruk zou kunnen verdwijnen. De Italiaanse multicenter fase 2-studie CRICKET heeft deze mogelijkheid nader onderzocht. Dr. Chiara Cremolini (Università di Pisa) en collega’s publiceren de studie online in JAMA Oncology.¹

De studie includeerde 28 RAS- en BRAF-wildtype mCRC-patiënten (negen vrouwen en negentien mannen) met een mediane leeftijd van 69 jaar (range 45-80 jaar). De patiënten waren in eerste lijn behandeld met irinotecan plus cetuximab-gebaseerd regime, resulterend in tenminste partiële respons en progressievrije overleving van tenminste zes maanden. Na progressie waren ze in tweede lijn behandeling met oxaliplatine plus bevacizumab-gebaseerde behandeling. Na hernieuwde progressie werden ze voor de derdelijns behandeling geïncludeerd in CRICKET. Ze kregen intraveneus cetuximab 500 mg/m² plus irinotecan 180 mg/m² iedere twee weken, tot ziekteprogressie of niet-acceptabele toxiciteit optrad. Voor aanvang van de derdelijns behandeling stonden de patiënten bloedmonsters voor isolatie van circulerend tumor DNA dat werd getest op aanwezigheid van RAS-mutaties.

Het primaire eindpunt van de studie was respons. Partiële respons werd gezien in zes patiënten (ORR 21%; 95%-bti 10%-40%) en stabiele ziekte in negen patiënten (DCR 54%; 95%-bti 36%-70%). Met een benedengrens van het ORR 95%-bti hoger dan 5% voldeed de behandeling aan het vooraf gedefinieerd criterium voor werkzaamheid. In baseline-ctDNA werden RAS-mutaties gezien in 12 van 25 evalueerbare patiënten. In ctDNA van patiënten met bevestigde partiële respons werden geen RAS-mutaties gezien. De mediane progressievrije overleving was 4,0 maanden in de groep met RAS wildtype baseline-ctDNA versus 1,9 maanden in de groep met RAS-mutaties in baseline-ctDNA (HR 0,44; p=0,03).

De onderzoekers concluderen dat CRICKET de eerste prospectieve demonstratie heeft gegeven van geslaagde derdelijns rechallenge met cetuximab en irinotecan voor RAS- en BRAF-wildtype mCRC met verkregen resistentie na eerstelijns behandeling. Testen van ctDNA op RAS-mutaties kan wellicht bijdragen aan de selectie van patiënten die van deze strategie kunnen profiteren.

1.Cremolini C, Rossini D, Dell’Aquila E et al. Rechallenge for patients with RAS and BRAF wild-type metastatic colorectal cancer with acquired resistance to first-line cetuximab and irinotecan. A phase 2 single arm clinical trial. JAMA Oncol 2018; epub ahead of print

Summary: The Italian phase 2 study CRICKET showed activity of third-line rechallenge with cetuximab and irinotecan for RAS and BRAF wild-type mCRC after acquired resistance to first line cetuximab and irinotecan. Third-line activity was only seen in patients without RAS mutations in circulating tumor DNA.