Hypoxia-inducible factor (HIF)-2α is een transcriptiefactor die een belangrijke oncogene driver is in niercelcarcinoom (RCC). MK-6482 is een small molecule HIF-2α remmer met in een muismodel aangetoonde werkzaamheid voor RCC. Een multicenter fase 1-2 studie heeft veiligheid en werkzaamheid onderzocht van MK-6482 voor gevorderd heldercellig (cc)RCC. Dr. Toni Choueiri (Dana-Farber Cancer Institute, Boston MA) presenteerde de studie gisteren op het 2020 Genitourinary Cancers Symposium in San Francisco.¹

De studie includeerde 55 patiënten met gevorderd ccRCC die mediaan 3 (range 1 tot 9) eerdere lijnen behandeling hadden gekregen. Tweederde van de patiënten was eerder behandeld met anti-PD-1 en anti-VEGF middelen. Vijf patiënten (9%) hadden IMDC-gunstig risico ziekte, veertig (73%) hadden intermediair-risico ziekte, en tien (18%) slecht-risico ziekte. Ze kregen oraal MK-6482 120 mg eenmaal daags. Het primaire eindpunt was veiligheid; tot de secundaire eindpunten behoorden percentage patiënten met objectieve respons (ORR), duur van respons (DOR), en progressievrije overleving (PFS).

De mediane duur van de follow-up was 13 maanden. De meest-gerapporteerde any grade adverse events waren anemie (75% van de patiënten), vermoeidheid (67%), dyspnoe (47%), misselijkheid (33%), en hoesten (31%). De meest-gerapporteerde graad 3 AEs waren anemie (26%) en hypoxie (15%); er waren geen graad 4 of 5 AEs. De ORR was 24% (13 PRs), stabiele ziekte werd gezien in 56% (31 patiënten) voor een DCR van 80%. De mediane DOR werd niet bereikt; 81% van de responders had na zes maanden nog steeds respons. Twee van vijf (40%) patiënten met IMDC-gunstig risico ziekte, tien van veertig (25%) met intermediair-risico ziekte, en één van tien (10%) met slecht-risico ziekte had partiële respons. De DCR in deze drie groepen was 100% respectievelijk 80%, en 70%; de mediane PFS in de drie groepen was 16,5 maanden; 11,0 maanden; en 6,9 maanden. De mediane PFS voor de gehele populatie was 11,0 maanden, en de twaalf-maands PFS was 49%. Op het moment van de nu gepresenteerde analyse had 55% van de patiënten de behandeling gediscontinueerd werden progressie van de ziekte, en 4% vanwege AEs. Zestien patiënten (29%) werden na twaalf maanden nog steeds volgens het studieprotocol behandeld.

De onderzoekers concluderen dat MK-6482 goed werd verdragen, een gunstig veiligheidsprofiel had, en veelbelovende activiteit had voor zwaar-voorbehandeld ccRCC.

1.Choueri TK et al. 2020 Genitourinary Cancer Symposium, abstr. 611

Summary: A multicenter phase 1-2 study found tolerability and safety and promising single-agent activity of the oral HIF2α-inhibitor MK-6482 for heavily pretreated advanced clear cell renal cell carcinoma.