RET-fusies zijn oncogene drivers in 1% tot 2% van de NSCLCs, en zijn geassocieerd met een hoog risico van hersenmetastase. Er is geen duidelijkheid over de werkzaamheid en veiligheid van selectieve RET-remming in patiënten met RET-fusiepositief NSCLC. Selpercatinib (voorheen LOXO-292) is een selectieve small-molecule remmer van RET-kinase, met de potentie om door te dringen in het centraal zenuwstelsel. De multinationale fase 1-2 studie LIBRETTO-001 evalueerde selpercatinib voor solide tumoren met RET-veranderingen in adolescenten en volwassenen. Dr. Alexander Drilon (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York) en collega’s publiceren vandaag in The New England Journal of Medicine resultaten van de studie in twee cohorten van patiënten met RET-fusiepositief NSCLC.¹




De cohorten includeerden patiënten in de leeftijd van 12 jaar en ouder, met gevorderd of metastatisch RET-fusiepositief NSCLC, waarvoor ze selpercatinib kregen in de aanbevolen fase 2-dosering 160 mg tweemaal daags. De behandeling werd voortgezet tot verlies van klinisch profijt. Het primaire eindpunt van de studie was centraal-beoordeelde objectieve respons.

Het eerste cohort includeerde 105 patiënten die eerder platina-gebaseerde chemotherapie gekregen hadden. In dit cohort was het percentage patiënten met objectieve respons 64% (95%-bti 54-73), en de mediane duur van respons was 17,5 maanden (95%-bti 12-NE); na mediane follow-up van 12,1 maanden was 63% van de responsen nog ongoing. Het tweede cohort includeerde 39 patiënten met niet-eerder behandelde ziekte. Het percentage patiënten met objectieve respons was 85% (95%-bti 70-94) en 90% van de responsen hield tenminste 6 maanden aan. Onder de elf patiënten met meetbare CNS-metastase waren er tien met objectieve respons (91%; 95%-bti 59-100). De meest-gerapporteerde graad 3 of hoger adverse events waren hypertensie (14% van de patiënten), verhoogd alanine-aminotransferase (12%), verhoogd aspartaat-aminotransferase (10%), hyponatremie (6%), en lymfopenie (6%). Twee procent van de patiënten discontinueerde selpercatinib vanwege AEs.

De onderzoekers concluderen dat selpercatinib duurzame werkzaamheid had, inclusief intracraniële activiteit, met vooral laaggradige toxiciteit in patiënten met RET-fusiepositief NSCLC. Activiteit werd gezien in patiënten die eerder platina-gebaseerde chemotherapie hadden gekregen en in niet-eerder behandelde patiënten.

1.Drilon A, Oxnard GR, Tan DSW et al. Efficacy of selpercatinib in RET fusion-positive non-small cell lung cancer. N Engl J Med 2020;383:813-824

Summary: The multinational phase 1-2 study LIBRETTO-001 found durable efficacy, including intracranial activity, of the RET kinase inhibitor selpercatinib (previously LOXO-292) with mainly low-grade toxic effects in patients with RET fusion-positive NSCLC. Activity was seen in patients who had previously received platinum-based chemotherapy and in patients who were previously untreated.