In verscheidene maligniteiten is ontregeling van Notch-signalering gezien vanwege mutatie of overexpressie van liganden en/of receptoren. Crenigacestat (ook bekend als LY3039478) is een gamma-secretaseremmer met sterke Notch-signalering remmende werkzaamheid. Dr. Christophe Massard (Institut Gustave Roussy, Villejuif) en collega’s hebben een fase 1-studie uitgevoerd van crenigacestat voor gevorderde of metastatische maligniteiten. Ze publiceren de studie online in Annals of Oncology.¹

De studie includeerde 110 zwaar-voorbehandelde patiënten met diverse maligniteiten. Ze kregen crenigacestat driemaal per week, in doseringen oplopend van 2,5 tot 100 mg. Doseringslimiterende toxiciteiten waren trombocytopenie, colitis, en misselijkheid. De aanbevolen fase 2-dosering was 50 mg TIW. Deze dosering induceerde tumornecrose, metabole respons, of tumor-volumeafname in patiënten met mammacarcinoom, leiomyosarcoom, en adenoïd cystisch carcinoom.

De onderzoekers concluderen dat sterke remming van Notch-signalering goed werd verdragen in doseringen die klinische activiteit hadden voor zwaar-voorbehandelde maligniteiten.

1.Massard C, Azaro A, Soria J-C et al. First-in-human study of LY3039478, an oral notch signaling inhibitor in advanced or metastatic cancer. Ann Oncol 2018; epub ahead of print

Summary: An international phase 1 study showed that the oral Notch signaling inhibitor crenigacestat (LY3039478) induced tumor necrosis, metabolic response, or tumor shrinkage in heavily pretreated patients with breast cancer, leiomyosarcoma, and adenoid cystic carcinoma.