De RAS/RAF/MEK/ERK-signaalroute speelt een belangrijke rol in het ontstaan van rectumcarcinoom, en mutaties in KRAS, NRAS, en BRAF kunnen resulteren in resistentie tegen bestraling. Trametinib is een sterke remmer van MEK1/2. Een multicenter fase 1-studie in de Verenigde Staten heeft veiligheid en werkzaamheid onderzocht van trametinib toegevoegd aan neoadjuvante chemoradiotherapie voor lokaal-gevorderd rectumcarcinoom. Dr. Christina Wu (Emory University, Atlanta GA) en collega’s publiceren de studie online in Clinical Cancer Research.¹

De studie includeerde 18 voor toxiciteit en werkzaamheid evalueerbare patiënten, onder wie 9 die in een 3+3 design oplopende doseringen oraal trametinib en 9 in een expansiecohort. In de escalatiefase kregen de patiënten oraal trametinib 0,5 tot 2 mg eenmaal daags, te beginnen met een vijfdaagse run-in periode, en vervolgens toegevoegd aan neoadjuvant intraveneus 5FU 225 mg/m² per dag en 28 dagelijkse fracties van 1,8 Gy. Na de chirurgie kregen de patiënten adjuvante chemotherapie. De behandeling werd goed verdragen; er was één doseringlimiterende toxiciteit (diarree) die werd toegeschreven aan de chemoradiotherapie en niet aan trametinib. Onder de patiënten die werden behandeld met trametinib 2 mg eenmaal daags had 25% pathologisch complete respons.

De onderzoekers concluderen dat de combinatie van trametinib met 5FU en radiotherapie goed verdragen werd, en veilig en actief was.

1.Wu C, Williams TM, Robb R et al. Phase I trial of trametinib with neoadjuvant chemoradiation in patients with locally advanced rectal cancer. Clin Cancer Res 2020; epub ahead of print

Summary: A multicenter phase 1 study found that the combination of neoadjuvant trametinib plus 5FU-based chemoradiation for locally advanced rectal cancer was safe and active, with pathologic complete response in 25% of patients at the 2 mg dose level.