De Hedgehog-signaleringsroute speelt een belangrijke rol in de ontwikkeling van embryo’s, en wordt over het algemeen geïnactiveerd in volwassenen. Abnormale signalering via deze route is geïmpliceerd in verscheidene hematologische maligniteiten. Glasdegib is een small molecule remmer van de Hedgehog route, met aanwijzingen voor antineoplastische werkzaamheid. Een multinationale gerandomiseerde fase 2-studie heeft de werkzaamheid en veiligheid onderzocht van toevoeging van glasdegib aan lage-dosering cytarabine (LDAC) voor nieuw-gediagnostiseerd AML of hoog-risico MDS in patiënten die niet in aanmerking kwamen voor intensieve chemotherapie. Prof. Jorge Cortes (MD Anderson Cancer Center, Houston TX) en collega’s publiceren de studie online in Leukemia.¹


De studie, uitgevoerd in centra in Europa en Noord-Amerika, includeerde patiënten (55 jaar of ouder) met niet-eerder behandeld AML of hoog-risico MDS. De patiënten werden (gestratificeerd naar cytogenetisch risico) 2:1 gerandomiseerd naar oraal glasdegib 100 mg eens per dag plus LDAC (n=88) of alleen LDAC (n=44). Het primaire eindpunt van de studie was overall survival. De mediane OS was 8,8 maanden met glasdegib plus LDAC versus 4,9 maanden met alleen LDAC (HR 0,51; p=0,0004). Deze figuur laat zien dat het profijt van toevoeging van glasdegib aan LDAC vooral werd gedreven door de patiënten met gunstig of intermediair cytogenetisch risico. Complete remissie werd gezien in 17,0% van de patiënten met glasdegib plus LDAC versus 2,3% van de patiënten met alleen LDAC (p<0,05). Niet-hematologische graad 3 of 4 adverse events waren pneumonie (16,7%) en vermoeidheid (14,3%) met glasdegib plus LDAC, en pneumonie (14,3%) met alleen LDAC. Klinische effectiviteit van toevoeging van glasdegib aan LDAC werd gezien in patiëntengroepen met uiteenlopende mutatieprofielen.

De onderzoekers concluderen dat toevoegen van glasdegib aan LDAC een veelbelovende optie is voor patiënten met nieuw-gediagnostiseerd AML of hoog-risico MDS die niet in aamerking komen voor intensieve chemotherapie.

1.Cortes JE, Heidel FH, Hellmann A et al. Randomized comparison of low dose cytarabine with or without glasdegib in patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia or high-risk myelodysplastic syndrome. Leukemia 2018; epub ahead of print

Summary: A randomized phase 2 study in Europe and North-America recruited patients with newly diagnosed AML or high-risk MDS, who were not eligible for intensive chemotherapy. The patients were randomized to low-dose cytarabine (LDAC) or LDAC plus the hedgehog pathway inhibitor glasdegib. The median OS was 8.8 months with LDAC plus glasdegib versus 4.9 months with LDAC (HR 0.51; p=0.0004).