Het UGT1A1-gen codeert voor de aanmaak van het enzym (bilirubine UGT) dat een rol speelt bij de afvoer van toxisch bilirubine dat vrijkomt bij de afbraak van erytrocyten. Personen met het UGT1A1*28/*28-genotype hebben een minder actieve vorm van het gen en hebben een verhoogd risico van ernstige toxiciteit als ze worden blootgesteld aan standaard-dosering irinotecan. Personen met andere genotypen (*1/*28 en *1/*1) kunnen aanzienlijk hogere doseringen van irinotecan verdragen. Dr. David Páez (Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona) hebben onderzocht of mCRC-patiënten met *1/*28- en *1/*1-genotypen van het UGT1A1-gen profijt hebben van hogere-dan-standaard doseringen irinotecan. Ze publiceren de studie vandaag online in het British Journal of Cancer.¹

De gerandomiseerde fase 2-studie includeerde 82 mCRC-patiënten met de *1/*1- en *1/*28-genotypes van UGT1A1; patiënten met het *28/*28-genotypes werden geëxcludeerd. De patiënten werden gerandomiseerd naar FOLFIRI met verhoogde irinotecan-dosering (HD-FOLFIRI) of standaard-FOLFIRI. De verhoogde dosering was 300 mg/m² voor patiënten met het *1/*1-genotype en 260 mg/m² voor patiënten met het *1/*28-genotype. De standaard-dosering voor de controlegroep was 180 mg/m².

Het primaire eindpunt van de studie was ORR. Deze was 67,5% in de groep met HD-FOLFIRI versus 43,6% in de groep met standaard-FOLFIRI (OR 1,73; p=0,001). De meest-waargenomen graad 3 of 4 toxiciteiten waren neutropenie (17,7%), diarree (5,1%), en asthenie (5,1%). Er waren geen statistisch significante verschillen tussen de HD-FOLFIRI en standaard-FOLFIRI groepen in ernstige toxiciteit (22,5% versus 20,5%), doseringsreductie (22,5% versus 28,2%), of profylactisch G-CSF gebruik (17,5% versus 12,8%). Er was tussen beide groepen geen verschil in overleving.

De onderzoekers concluderen dat mCRC-patiënten met de *1/*1- en *1/*28-genotypes van UGT1A1 ORR-profijt kunnen hebben vanwege hun vermogen hogere irinotecan-dosering te verdragen.

1.Páez D, Tobeña M, Fernández-Plana J et al. Pharmacogenetic clinical randomised phase II trial to evaluate the efficacy and safety of FOLFIRI with high-dose irinotecan (HD-FOLFIRI) in metastatic colorectal cancer patients according to their UGT1A1 genotype. Br J Cancer 2018; epub ahead of print

Summary: A randomized phase 2 study in Barcelona found that mCRC patients with UGT1A1 genotypes *1/*28 and */1/*1, who can tolerate relatively high irinotecan doses, indeed have a more favorable ORR with higher doses of irinotecan .