Combinaties
van BRAF-remmers met EGFR- en/of MEK-remmers hebben geresulteerd in verbetering
van de klinische werkzaamheid voor BRAFV600E-gemuteerd
colorectaalcarcinoom (CRC). De responspercentage blijven echter laag, en de
duur van respons is kort. Preklinische experimenten suggereren dat remming van
de BRAF/MAPK-route de immuunrespons van de tumor kan verbeteren. Een
multicenter fase 2-studie in de Verenigde Staten heeft remming van PD-1, BRAF,
en MEK met respectievelijk spartalizumab, dabrafenib, en trametinib voor BRAFV600E
CRC geëvalueerd. Prof. Nir Hacohen (Massachusetts General Hospital, Boston) en
collega’s publiceren de studie in Nature Medicine.1De studie includeerde 37 patiënten die met de combinatie werden behandeld. Het primaire eindpunt was overall response rate. Dit eindpunt werd bereikt met bevestigde respons in 24,3% van de patiënten en een duur van respons die beide gunstig waren in vergelijking met historische controles van alleen BRAF-gerichte combinaties. Single-cell RNA-sequencing van gepaarde pretreatment en dag 15 on-treatment tumorbiopten lieten zien dat in patiënten met betere klinische uitkomsten de inductie van tumorcel-intrinsieke immuunprogramma’s en MAPK-remming hoger waren dan in patiënten met slechtere klinische uitkomsten. In van patiënten verkregen organoïden werd gezien dat inductie van het immuunprogramma gecorreleerd was met de mate van MAPK-remming.
De onderzoekers concluderen dat deze resultaten wijzen op een potentiële synergie tussen MAPK-remming en immuunrespons in BRAFV600E CRC.
1.Tian J, Chen JH, Chao SX et al. Combined PD-1, BRAF and MEK inhibition in BRAFV600E colorectal cancer: a phase 2 trial. Nature Medicine 2023; epub ahead of print
Summary: A multicenter phase 2 trial evaluated combined inhibition of PD-1, BRAF, and MEK with spartalizumab, dabrafenib, and trametinib in patients with BRAFV600E CRC. The primary end point was overall response rate. This end point was met with a confirmed response rate of 24.3% and durability of response that were favorable relative to historical controls of BRAF-targeted combinations alone.
