In patiënten met lokaal-gevorderd (stadium T3 of hoger en/of klierpositief) maag-slokdarm adenocarcinoom wordt vaak recidief gezien ondanks chirurgie en adjunctieve perioperatieve behandelingen, die ook hoge toxiciteitsprofielen hebben. Een fase 2-studie in twee centra in de Verenigde Staten heeft de waarde onderzocht van UGT1A1-genotype afhankelijke dosering van perioperatief gFOLFIRINOX in deze patiënten, hetgeen zou kunnen resulteren in vermindering van de toxiciteit en verbetering van de werkzaamheid. Dr. Daniel Catenacci (University of Chicago IL) en collega’s publiceren de studie online in JAMA Network Open.¹



De studie includeerde 36 patiënten (78% mannen; mediane leeftijd 66 jaar; range 27-85), onder wie negentien met UGT1A1-genotype 6/6, zestien met UGT1A1-genotype 6/7, en één met UGT1A1-genotype 7/7. De patiënten kregen vier cycli gFOLRINOX voorafgaand aan de chirurgie en vier cycli gFOLFIRINOX na de chirurgie, met standaard-doseringen fluorouracil en oxaliplatine, en met irinotecan 180 mg/m² voor patiënten met genotype 6/6, irinotecan 135 mg/m² voor patiënten met genotype 6/7, en irinotecan 90 mg/m² voor de patiënt met genotype 7/7. Alle patiënten kregen profylactisch peg-filgastrim, en patiënten met HER2-positieve tumoren kregen ook trastuzumab. Eindpunten van de studie waren margin-negative resection rate en pathologic response grades (PRGs).

Chirurgie kon worden uitgevoerd in 35 patiënten; één patiënt overleed na de neoadjuvante chemotherapie. R0-resectie werd uitgevoerd in 33 van 36 patiënten (92%) en R1-resectie in twee (6%). PRG 1 werd gezien in dertien patiënten (39%), PRG 2 in negen (25%), en PRG 3 in veertien (39%). De mediane ziektevrije overleving was 30,1 maanden (95%-bti 15 tot niet bereikt) en de mediane overall survival werd niet bereikt (95%-bti 8,3 maanden tot niet bereikt). Er waren geen significante verschillen in uitkomsten tussen de UGT1A1-genotypegroepen. Tot de graad 3 of hoger adverse events behoorden diarree (18% van de patiënten), anemie (5%), braken (5%), en misselijkheid (5%).

De onderzoekers concluderen dat perioperatief farmacogenomisch-gedoseerd gFOLFIRINOX feasible was en resulteerde in downstaging met PRG 1 in meer dan eenderde van de patiënten en R0-resectie in 92%.

1.Catenacci DVT, Chase L, Lomnicki S et al. Evaluation of the association of perioperative UGT1A1 genotype-dosed gFOLFIRINOX with margin-negative resection rates and pathologic response grades among patients with locally advanced gastroesophageal adenocarcinoma. A phase 2 clinical trial. JAMA Network Open 2020;3:e1921290

Summary: A phase 2 study at two centers in the USA found that UGT1A1 genotype-adapted dosing of perioperative gFOLFIRINOX for locally advanced gastroesophageal adenocarcinoma was feasible and provided downstaging with pathologic response grade 1 in more than one third of the patients and R0 resection in 92% of the patients.