Discontinuering van tyrosinekinaseremmer-therapie is mogelijk in sommige CML-patiënten met diepe moleculaire respons, maar het is niet bekend of dit ook het geval is voor patiënten met majeure moleculaire respons (MMR), en ook is niet duidelijk wat het effect is van verlaging van de TKI-dosering in plaats van volledige discontinuering. De Britse fase 2-studie DESTINY heeft deze kwesties onderzocht. Prof. Richard Clark (University of Liverpool) en collega’s publiceren een interim-analyse van de resultaten van de studie online in The Lancet Haematology.¹

DESTINY was een multicenterstudie (in twintig Britse ziekenhuizen) onder patiënten met CML in eerste chronische fase die tenminste drie jaar TKIs hadden gekregen en gedurende tenminste twaalf maanden hetzij in stabiele MR4 waren (BCR-ABL1:ABL1 ratio <0,01%) of in stabiele MMR (BCR-ABL1:ABL1 ratio <0,1%). Het MR4-cohort van DESTINY bestond uit 125 patiënten, en het MMR-cohort uit 49 patiënten. Ze kregen gedurende twaalf maanden de helft van de standaard-dosering van hun TKI (imatinib 200 mg eenmaal daags, dasatinib 50 mg eenmaal daags, of nilotinib 200 mg eenmaal daags). De onderzoekers definieerden moleculair recidief als verlies van MMR bij twee achtereenvolgende bepalingen. Het primaire eindpunt van de nu gepubliceerde interim-analyse was het percentage patiënten met verlies van MMR tijdens de TKI-deëscalatie en herkrijgen van MMR bij herstel van de TKI-dosering.

Tijdens de twaalf maanden met halve-doseringtherapie werd moleculair recidief gezien in twaalf deelnemers (7%), die alle twaalf weer MMR bereikten binnen vier maanden na herstel van de volle dosering (mediaan na 77 dagen). Het optreden van moleculair recidief was significant lager in het MR4-cohort (drie van 121 evalueerbare patiënten; 2,4%) dan in het MMR-cohort (negen van 48 evalueerbare patiënten; 18,8%; HR 0,12; p=0,0007) maar was onafhankelijk van soort TKI of duur van voorafgaande TKI-behandeling. Adverse events (waaronder lethargie, diarree, rash, en misselijkheid) verbeterden tijdens de eerste drie maanden van de deëscalatie, maar daarna niet meer. Er werden zestien ernstige AEs gerapporteerd, waaronder één fataliteit vanwege verslechterende vooraf bestaande perifere slagaderocclusie in een patiënt die imatinib kreeg.

De onderzoekers concluderen dat TKI-deëscalatie veilig is voor de meeste CML-patiënten met goede respons op TKI-therapie, en geassocieerd is met verbetering van TKI-gerelateerde klachten.

1.Clark RE, Polydoros F, Apperley JF et al. De-escalation of tyrosine kinase inhibitor dose in patients with chronic myeloid leukaemia with stable major molecular response (DESTINY): an interim analysis of a non-randomised, phase 2 trial. Lancet Haematol 2017; epub ahead of print