Checkpointremmers gericht op PD-1/PD-L1 als monotherapie of in combinatie met checkpointremmers gericht op CTLA-4 hebben werkzaamheid laten zien voor metastatisch niet-kleincellig longcarcinoom (mNSCLC). De multinationale fase 3-studie MYSTIC heeft de werkzaamheid onderzocht van durvalumab met of zonder tremelimumab versus standaard chemotherapie voor mNSCLC. Prof. Naiyer Rizvi (Columbia University, New York) en collega’s publiceren de studie online in JAMA Oncology.¹

MYSTIC werd uitgevoerd in 203 centra in zeventien landen. De studie includeerde 1118 patiënten met behandelings-naïef mNSCLC zonder sensitiserende EGFR- of ALK-veranderingen. De patiënten werden 1:1:1 gerandomiseerd naar durvalumab, durvalumab plus tremelimumab, of platina-gebaseerde chemotherapie. De primaire eindpunten van de studie waren OS voor durvalumab versus chemotherapie, en OS en PFS voor durvalumab plus tremelimumab versus chemotherapie; al deze eindpunten werden bepaald in de 488 patiënten met expressie van PD-L1 door tenminste 25% van de tumorcellen.

De mediane OS was 16,3 maanden met durvalumab versus 12,9 maanden met chemotherapie (HR 0,76; p=0,04; statistisch niet-significant). De mediane OS was 11,9 maanden met durvalumab plus tremelimumab (HR versus chemotherapie 0,85; p=0,20). De mediane PFS was 3,9 maanden met durvalumab plus tremelimumab versus 5,4 maanden met chemotherapie (HR 1,05; p=0,71). Exploratieve analyse onder 809 patiënten met bekende bloed-tumormutatiebelasting (bTMB) lieten zien dat in patiënten met bTMB 20 of meer mutaties per megabase de mediane OS significant langer was met durvalumab plus tremelimumab (21,9 maanden) dan met chemotherapie (10,0 maanden; HR 0,49; 95%-bti 0,32-0,74). Graad 3 of hoger TRAEs werden gezien in 14,9% van de patiënten met durvalumab (twee graad 5 TRAEs) versus 22,9% van de patiënten met durvalumab plus tremelimumab (zes graad 5), en 33,8% van de patiënten met chemotherapie (drie graad 5).

De onderzoekers concluderen dat MYSTIC niet de primaire eindpunten bereikt heeft. Exploratieve analyses suggereren dat patiënten met een bTMB 20 of meer mutaties per megabase optimaal OS-profijt hadden van durvalumab plus tremelimumab.

1.Rizvi NA, Cho BC, Reinmuth N et al. Durvalumab with or without tremelimumab vs standard chemotherapy in first-line treatment of metastatic non-small cell lung cancer. The MYSTIC phase 3 randomized clinical trial. JAMA Oncol 2020; epub ahead of print

Summary: The multinational phase 3 study MYSTIC compared first-line durvalumab with or without tremelimumab versus standard chemotherapy for metastatic NSCLC. The study did not meet its primary endpoints of improved OS with durvalumab versus chemotherapy or improved OS or PFS with durvalumab plus tremelimumab versus chemotherapy in patients with at least 25% of tumor cells expressing PD-L1. Exploratory analysis identified a bTMB threshold of 20 mutations per megabase for optimal OS benefit with durvalumab plus tremelimumab.