Na niet-myeloablatieve allogene hematopoïetische stamceltransplantatie (alloHSCT) van een HLA-gemachte niet-verwante donor is acute graft-versus-host ziekte (GVHD) geassocieerd met aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit. Het standaard profylactische regime is cyclosporine plus mycofenolaatmofetil. Een fase 3-studie in negen centra in Denemarken, Duitsland, en de Verenigde Staten heeft de waarde onderzocht van toevoegen van sirolimus aan dit regime. Prof. Brenda Sandmaier (Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle WA) en collega’s publiceren de studie online in The Lancet Haematology.¹

De studie includeerde patiënten met gevorderde hematologische maligniteiten die behandelbaar waren met alloHSCT, met een Karnofsky score 60 of hoger, ouder dan 50 jaar of indien jonger met een hoog risico van toxiciteit van hoge-dosering pre-transplantatie conditionering. Alle patiënten kregen pre-transplantatie fludarabine en totaal-lichaamsbestraling. Ze werden gerandomiseerd naar sirolimus plus cyclosporine plus mycofenolaatmofetil (triple-drug group; n=90) of alleen cyclosporine plus mycofenolaatmofetil (standard group; n=77). Het primaire eindpunt van de studie was honderd-dagen cumulatieve incidentie van graad 2 tot en met 4 acute GVHD.

Op het moment van de nu gepubliceerde analyse was de mediane follow-up 48 maanden (IQR 31-60). De honderd-dagen cumulatieve incidentie van graad 2 tot en met 4 acute GVHD was 26% in de triple-drug group versus 52% in de standard group (HR 0,45; p=0,0013). De non-relapse mortaliteit was 4% en 16% na één respectievelijk vier jaar in de triple-drug group versus 16% en 32% in de standard group (p=0,021). De overall survival was 86% en 64% na één respectievelijk vier jaar in de triple-drug group versus 70% en 46% in de standard group (p=0,035). De progressievrije overleving was 77% en 59% na één respectievelijk vier jaar in de triple-drug group versus 64% en 41% in de standard group (p=0,045). De cumulatieve incidentie van graad 3 of 4 acute GVHD was 2% versus 8% (p=0,36) en de cumulatieve incidentie van chronische GVHD was 49% versus 50% (p=0,74). De meest-gerapporteerde graad 4 of hoger toxiciteiten waren pulmonair.

De onderzoekers concluderen dat toevoegen van sirolimus aan het standaard regime resulteerde in significante verlaging van het percentage patiënten met graad 2 tot en met 4 acute GVHD in de eerste honderd dagen na niet-myeloablatieve alloHSCT.

1.Sandmaier BM, Kornblit B, Storer BE et al. Addition of sirolimus to standard cyclosporine plus mycophenolate mofetil-based graft-versus-host disease prophylaxis for patients after unrelated non-myeloablative haemopoietic stem cell transplantation: a multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Haematol 2019; epub ahead of print

Summary: A multinational phase 3 study evaluated addition of sirolimus to the standard GVHD prophylaxis regimen cyclosporine and mycophenolate mofetil after unrelated non-myeloablative HSCT. The cumulative 100-day incidence of grade 2-4 acute GVHD was 26% in the sirolimus group versus 52% in the control group (HR 0.45; p=0.0013).