Capivasertib is een oraal beschikbare potente en selectieve AKT-remmer. De multicenter fase 2-studie FAKTION in het Verenigd Koninkrijk randomiseerde vrouwen met ER-positief HER2-negatief metastatisch mammacarcinoom (MBC) met progressie op aromataseremmer (AI) naar fulvestrant plus capivasertib of fulvestrant plus placebo. In 2020 is gepubliceerd dat de progressievrije overleving significant langer was in de capivasertibgroep dan in de placebogroep. Prof. Robert Jones (Velindre Cancer Centre, Cardiff) presenteert een update van de studie op de Annual Meeting van ASCO in Chicago. De update is ook gepubliceerd in The Lancet Oncology.¹

FAKTION, uitgevoerd in negentien centra, includeerde postmenopauzele patiënten met een ECOG performance status 2 of beter. De patiënten kregen intramusculair fulvestrant 500 mg iedere vier weken, plus een 500 mg loading dose op dag vijftien van de eerste cyclus, plus oraal capivasertib 400 mg of placebo tweemaal daags op de eerste vier van iedere zeven dagen. De behandeling werd voorgezet tot progressie of niet-acceptabele toxiciteit. Het primaire eindpunt was de reeds gepubliceerde progressievrije overleving. De nu gepubliceerde update heeft betrekking op een update van de PFS en op overall survival, veiligheid, en impact van P13K/AKT/PTEN-routestatus bepaald met next-generation sequencing.

De studie randomiseerde 140 patiënten naar fulvestrant plus capivasertib (n=69) of fulvestrant plus placebo (n=71). Op het moment van de nu gepubliceerde analyse was de mediane follow-up 58,8 maanden (IQR 45,9-64,1) in de capivasertibgroep en 62,3 maanden (IQR 62,1-70,3) in de placebogroep. Deze figuur laat zien dat de mediane PFS (update) 10,3 maanden was met capivasertib versus 4,8 maanden met placebo (aHR 0,56; p=0,0023), en dat de mediane OS 29,3 maanden versus 23,4 maanden was (aHR 0,66; p=0,035).

Deze figuur laat de impact van de geïdentificeerde veranderingen in de P13K/AKT/PTEN-route zien. De 76 patiënten (54%) met geïdentificeerde veranderingen hadden mediane PFS 12,8 maanden met capivasertib versus 4,6 maanden met placebo (aHR 0,44; p=0,0014) en mediane OS 38,9 maanden met capivasertib versus 20,0 maanden met placebo (aHR 0,46; p=0,0047). Onder de patiënten zonder de veranderingen in de P13K/AKT/PTEN-route waren er geen significante verschillen in PFS of OS tussen de twee behandelgroepen. Na publicatie van de primaire analyse was er één additioneel ernstig adverse event in de capivasertibgroep. Eén patiënt overleed aan longinfectie, mogelijk samenhangend met de capivasertib-behandeling.

De onderzoekers concluderen dat toevoegen van capivasertib aan fulvestrant resulteerde in verlenging van de overleving van patiënten met AI-resistent ER-positief HER2-negatief MBC. Het profijt werd vooral gezien in patiënten met tumoren met veranderingen in de P13K/AKT/PTEN-route.

1.Howell SJ, Casbard A, Carucci M et al. Fulvestrant plus capivasertib versus placebo after relapse or progression on an aromatase inhibitor in metastatic, oestrogen receptor-positive, HER2-negative breast cancer (FAKTION): overall survival,updated progression-free survival, and expanded biomarker analysis from a randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol 2022; epub ahead of print

Summary: Updated results from the randomized phase 2 FAKTION trial found that among patients with aromatase inhibitor-resistant ER-positive, HER2-negative advanced breast cancer, addition of capivasertib to fulvestrant extends progression-free and overall survival. Expanded biomarker testing suggested that capivasertib predominantly benefits patients with P13K/AKT/PTEN pathway-altered tumors.