Activering van aurora A kinase (AURKA), vanwege AURKA-amplificatie en –varianten, is geassocieerd met downregulering van expressie van ERα, resistentie tegen endocriene therapie, en mogelijk ook met resistentie tegen CDK4/6-remming. De selectieve AURKA-remmer alisertib leidt in preklinische modellen van metastatisch mammacarcinoom (mBC) tot opregulering van ERα en herstel van de endocriene gevoeligheid. De multicenter gerandomiseerde fase 2-studie TBCRC041 in de Verenigde Staten heeft alisertib met of zonder fulvestrant geëvalueerd voor endocrien-resistent HER2-negatief mBC. Dr. Tufia Haddad (Mayo Clinic, Rochester MN) en collega’s publiceren de studie in JAMA Oncology.¹

De studie includeerde postmenopauzale patiënten met endocrien-resistent HER2-negatief mBC, die eerder fulvestrant hadden gekregen. De patiënten werden 1:1 gerandomiseerd naar oraal alisertib 50 mg eenmaal daags op dagen één tot en met drie, acht tot en met tien, en vijftien tot en met zeventien van vier-weekse cycli (arm 1) of alisertib volgens hetzelfde schema met standaard-dosering fulvestrant. Het primaire eindpunt was verbetering van de ORR in arm 2 tot tenminste 20% hoger dan die in arm 1, met verwachte ORR van 20% in arm 1. Arm 1 telde 46 patiënten en arm 2 telde 45 patiënten. Alle patiënten hadden eerder CDK4/6-remmer gekregen. De ORR was 19,6% in arm 1 en 20,0% in arm 2. De mediane progressievrije overleving was 5,6 maanden in arm 1 en 5,4 maanden in arm 2. De meest-gerapporteerde graad 3 of hoger aan alisertib toegeschreven adverse events waren neutropenie (41,8% van de patiënten) en anemie (13,2%).

De onderzoekers concluderen dat toevoegen van fulvestrant aan alisertib niet resulteerde in verbetering van de ORR of de PFS, maar dat alisertib monotherapie veelbelovende klinische activiteit had onder patiënten met endocrien-resistent en CDK4/6-remmer resistent mBC. Het veiligheidsprofiel was tolerabel (visual abstract).

1.Haddad TC, Suman VJ, D’Assoro AB et al. Evaluation of alisertib alone or combined with fulvestrant in patients with endocrine-resistant advanced breast cancer. The phase 2 TBCRC041 randomized clinical trial. JAMA Oncol 2023; epub ahead of print

Summary: The multicenter phase 2 TBCRC041 randomized clinical trial evaluated alisertib with or without fulvestrant for endocrine-resistant, HER2-negative mBC in postmenopausal patients who had received prior CDK 4/6 inhibitors. Adding fulvestrant to alisertib did not improve ORR or PFS, but promising clinical activity was observed with alisertib monotherapy.