Ondanks vorderingen in de behandeling van niet-resectabel levercelcarcinoom (uHCC) hebben slechts weinig patiënten duurzaam profijt en blijft het lange-termijn overlevingspercentage laag. De resistentie tegen behandeling wordt ten dele toegeschreven aan immuunsuppressie in de micro-omgeving van de tumor. Een multinationale fase 1-2 studie heeft tremelimumab (anti-CTLA-4) en durvalumab (anti-PD-L1) als monotherapie of in combinatie voor uHCC geëvalueerd. Dr. Robin Kate Kelley (University of California, San Francisco) en collega’s publiceren resultaten van expansie van de studie in het Journal of Clinical Oncology.¹

De studie, uitgevoerd in negentien centra in negen landen, includeerde uHCC-patiënten na progressie op, intolerantie voor, of weigeren van sorafenib. De patiënten werden gerandomiseerd naar vier groepen: durvalumab monotherapie (1500 mg iedere vier weken; n=104; groep D), tremelimumab monotherapie (750 mg iedere vier weken; na zeven doses 750 mg iedere twaalf weken; n=69; groep T), tremelimumab 300 mg plus durvalumab 1500 mg tijdens de eerste cyclus gevolgd door durvalumab iedere vier weken (n=75; groep T300+D), of tremelimumab 75 mg iedere vier weken plus durvalumab 1500 mg iedere vier weken tijdens de eerste vier cycli gevolgd door durvalumab 1500 mg iedere vier weken (n=84; groep T75+D). Het primaire eindpunt van veiligheid. Secundaire eindpunten waren ORR en OS.

De tolerabiliteit was acceptabel in alle vier de armen, met graad 3 of hoger adverse events in 37,8% van de patiënten met T300+D; 20,8% met D; 43,5% met T; en 24,4% met T75+D. Bevestigde ORRs waren 24,0% (95%-bti 14,9-35,3); 10,6% (5,4-18,1); 7,2% (2,4-16,1); en 9,5% (4,2-17,9) in de vier armen in de genoemde volgorde. Vroege expansie van CD8+ lymfocyten was geassocieerd met respons over de armen, met de hoogste proliferende CD8+ lymfocyten-niveaus in de T300+D arm. De mediane mediane overall survival was 18,7 maanden (95%-bti 10,8-27,3); 13,6 maanden (8,7-17,6); 15,1 maanden (11,3-20,5); en 11,3 (8,4-15,0) in de vier armen in de genoemde volgorde.

De onderzoekers concluderen dat alle regimes tolerabel waren en klinische activiteit hadden. Het T300+D regime had het beste profijt-risico profiel.

1.Kelley RK, Sangro B, Harris W et al. Safety, efficacy, and pharmacodynamics of tremelimumab plus durvalumab for patients with unresectable hepatocellular carcinoma: randomized expansion of a phase I/II study. J Clin Oncol 2021; epub ahead of print

Summary: Randomized expansion of a phase I/II study evaluated tremelimumab and durvalumab as monotherapies or in combination for unresectable hepatocellular carcinoma. All regimes were found to be tolerable and clinically active.The most encouraging benefit-risk profile was seen with T300 + D (tremelimumab 300 mg plus durvalumab 1,500 mg one dose during the first cycle, followed by durvalumab 1,500 mg once every 4 weeks).