Lorlatinib
is een sterke, hersenen-penetrante, derdegeneratie ALK/ROS1-TKI met robuuste
klinische activiteit voor gevorderd ALK-positief
NSCLC, ook na falen van eerderegeneratie ALK-TKIs. Er is nog geen duidelijkheid
over moleculaire determinanten van respons op lorlatinib, maar preklinische
experimenten suggereren dat ALK-resistentiemutaties
in eerder-behandelde patiënten een biomarker van respons kunnen zijn. Een
analyse van de fase 2-registratiestudie van lorlatinib heeft de klinische
waarde van deze aanwijzingen onderzocht. Dr. Alice Shaw (Massachusetts General Hospital, Boston) en collega’s
publiceren de analyse online in het Journal of Clinical Oncology.1
De analyse
includeerde baseline plasma- en tumormonsters van 198 patiënten met ALK-positief NSCLC. Aanwezigheid van ALK-resistentiemutaties werd in
plasma-DNA onderzocht met Guardant360 en in tumorweefsel met een ALK-mutatie gefocuste next-generation
sequencing assay. In ongeveer een kwart van de patiënten werden ALK-mutaties in plasma of tumorweefsel
gezien. Onder patiënten met crizotinib-resistente ziekte was de werkzaamheid
van lorlatinib niet significant verschillend tussen patiënten met en zonder ALK-mutaties in plasma of tumor. Onder
patiënten die één of meer eerdere tweedegeneratie ALK-TKIs hadden gekregen
hadden was de ORR hoger in de groep patiënten met ALK-mutaties dan in de groep patiënten zonder ALK-mutaties: 62% versus 32% voor mutaties gezien in plasma, en 69%
versus 27% voor mutaties gezien in tumorweefsel. De progressievrije overleving
was niet significant verschillend voor patiënten met versus zonder ALK-mutaties gezien in plasma (mediaan
7,3 maanden versus 5,5 maanden; HR 0,81) maar was significant langer in
patiënten met versus zonder tumorweefsel-bepaalde ALK-mutaties (mediaan 11,0 maanden versus 5,4 maanden; HR 0,47).
De
onderzoekers concluderen dat onder gevorderd ALK-postief NSCLC-patiënten die één of meer eerdere tweedegeneratie
ALK-TKIs hebben gekregen, lorlatinib meer actief is in patiënten met dan in
patiënten zonder ALK-resistentiemutaties.
Tumor-genotypering voor ALK-mutaties
na falen van een tweedegeneratie ALK-TKI kan wellicht patiënten identificeren
met mogelijk profijt van lorlatinib.
1.Shaw AT, Solomon BJ, Besse B et al.
ALK resistence mutations and efficacy of lorlatinib in advanced anaplastic
lymphoma kinase-positive non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2019; epub
ahead of print
Summary: An analysis of the registrational
phase II study of lorlatinib found that in patients who have failed one or more
second-generation ALK TKIs, lorlatinib showed greater efficacy in patients with
ALK mutations compared with patients
without ALK mutations. Tumor
genotyping for ALK mutations after
failure of a second-generation TKI may identify patient with potential clinical
benefit from lorlatinib.
Commentaren
Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie. (Login)