Lorlatinib is een sterke, hersenen-penetrante, derdegeneratie ALK/ROS1-TKI met robuuste klinische activiteit voor gevorderd ALK-positief NSCLC, ook na falen van eerderegeneratie ALK-TKIs. Er is nog geen duidelijkheid over moleculaire determinanten van respons op lorlatinib, maar preklinische experimenten suggereren dat ALK-resistentiemutaties in eerder-behandelde patiënten een biomarker van respons kunnen zijn. Een analyse van de fase 2-registratiestudie van lorlatinib heeft de klinische waarde van deze aanwijzingen onderzocht. Dr. Alice Shaw (Massachusetts General Hospital, Boston) en collega’s publiceren de analyse online in het Journal of Clinical Oncology.¹

De analyse includeerde baseline plasma- en tumormonsters van 198 patiënten met ALK-positief NSCLC. Aanwezigheid van ALK-resistentiemutaties werd in plasma-DNA onderzocht met Guardant360 en in tumorweefsel met een ALK-mutatie gefocuste next-generation sequencing assay. In ongeveer een kwart van de patiënten werden ALK-mutaties in plasma of tumorweefsel gezien. Onder patiënten met crizotinib-resistente ziekte was de werkzaamheid van lorlatinib niet significant verschillend tussen patiënten met en zonder ALK-mutaties in plasma of tumor. Onder patiënten die één of meer eerdere tweedegeneratie ALK-TKIs hadden gekregen hadden was de ORR hoger in de groep patiënten met ALK-mutaties dan in de groep patiënten zonder ALK-mutaties: 62% versus 32% voor mutaties gezien in plasma, en 69% versus 27% voor mutaties gezien in tumorweefsel. De progressievrije overleving was niet significant verschillend voor patiënten met versus zonder ALK-mutaties gezien in plasma (mediaan 7,3 maanden versus 5,5 maanden; HR 0,81) maar was significant langer in patiënten met versus zonder tumorweefsel-bepaalde ALK-mutaties (mediaan 11,0 maanden versus 5,4 maanden; HR 0,47).

De onderzoekers concluderen dat onder gevorderd ALK-postief NSCLC-patiënten die één of meer eerdere tweedegeneratie ALK-TKIs hebben gekregen, lorlatinib meer actief is in patiënten met dan in patiënten zonder ALK-resistentiemutaties. Tumor-genotypering voor ALK-mutaties na falen van een tweedegeneratie ALK-TKI kan wellicht patiënten identificeren met mogelijk profijt van lorlatinib.

1.Shaw AT, Solomon BJ, Besse B et al. ALK resistence mutations and efficacy of lorlatinib in advanced anaplastic lymphoma kinase-positive non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2019; epub ahead of print

Summary: An analysis of the registrational phase II study of lorlatinib found that in patients who have failed one or more second-generation ALK TKIs, lorlatinib showed greater efficacy in patients with ALK mutations compared with patients without ALK mutations. Tumor genotyping for ALK mutations after failure of a second-generation TKI may identify patient with potential clinical benefit from lorlatinib.