De multinationale fase 3-studie KEYNOTE-061 randomiseerde patiënten met eerder-behandeld gevorderd adenocarcinoom van maag en maag-slokdarmovergang (G/GEJ) en tumoren met PD-L1 expressie (CPS 1 of hoger) naar pembrolizumab of paclitaxel. In 2018 is gepubliceerd dat er geen significant verschil in overall survival was tussen beide groepen. Een exploratieve analyse heeft nu de associatie van weefsel-tumormutatiebelasting (tTMB) met klinische uitkomsten in de studie onderzocht. Dr. Kohei Shitara (Nationaal Maligniteitencentrum, Chiba, Japan) en collega’s publiceren de analyse in Annals of Oncology.¹

Onder de 592 gerandomiseerde patiënten waren er 420 (71%) met beschikbare resultaten van whole exome sequencing (WES; 218 in de pembrolizumabgroep en 202 in de paclitaxelgroep). Als afsnijwaarde voor hoge WES-tTMB werd gekozen voor 175 mut/exome. In univariate analyse was hoge WES-tTMB significant geassocieerd met ORR, PFS, en OS in de pembrolizumabgroep (p<0,001 voor alle associaties) maar niet in de paclitaxelgroep (p>0,6 voor alle associaties). In beide groepen was er een lage correlatie tusse WES-tTMB en CPS (r≤0,16). Hoge WES-tTMB bleef in de pembrolizumabgroep significant geassocieerd met alle klinische eindpunten na correctie voor CPS, en met PFS en OS na exclusie van patiënten met bekende MSI-H tumoren (n=26). Ook bij gebruik van afsnijwaarde 10 mut/Mb was tTMB positief geassocieerd met ORR, PFS, en OS in de pembrolizumabgroep (p<0,003 voor alle associaties) maar niet met PFS of OS in de paclitaxelgroep (p>0,1).

De onderzoekers concluderen dat tTMB geassocieerd was met werkzaamheid van pembrolizumab maar niet paclitaxel voor G/GEJ-adenocarcinoom.

1.Shitara K, Ozguroglu M, Bang Y-J et al. Molecular determinants of clinical outcomes with pembrolizumab versus paclitaxel in a randomized, open-label, phase 3 trial in patients with gastroesophageal adenocarcinoma. Ann Oncol 2021; epub ahead of print

Summary: Exploratory analysis of the KEYNOTE-061 trial found a strong association between tissue tumor mutational burden and efficacy of pembrolizumab but not paclitaxel in patients with gastric/gastroesophageal junction adenocarcinoma.