BRAF^V600-remming met eerste-generatie BRAF-remmers heeft geresulteerd in klinisch profijt in verscheidene tumortypen, maar de meeste BRAF-remmers kunnen paradoxale reactivering van de MAPK-route bevorderen en zo therapieresistentie induceren. PLX8394 is een orale volgende-generatie BRAF-remmer die geen MAPK-route reactivering induceert en signalering blokkeert van zowel momomeer BRAF^V600- als dimeer BRAF^non-V600-gemuteerd eiwit. Een multicenter fase 1-2 studie in de Verenigde Staten evalueert PLX8394 voor refractaire solide tumoren. Dr. Filip Janku (MD Anderson Cancer Center, Houston TX) presenteerde de studie op de virtuele meeting van EORTC-NCI-AACR.¹

De doorlopende studie had per 31 juli jl. 75 patiënten geïncludeerd, met solide tumoren met BRAF^V600-mutatie (n=49), BRAF^non-V600-mutatie (n=17), of geen BRAF-mutatie (n=9). Zesenvijftig patiënten kregen PLX8394 monotherapie, en negentien patiënten kregen PLX8394 in combinatie met de CYP3A4-remmer cobicistat om de blootstelling van de tumoren aan de BRAF-remmer te verhogen. Gebruik van cobicistat resulteerde inderdaad in twee- tot drievoudige verhoging van de blootstelling. Na de doseringsescalatiefase werd PLX8394 900 mg tweemaal daags plus cobicistat als aanbevolen fase 2-dosering gekozen.

Graad 3 of hoger treatment-related adverse events waren verhoging van AST, bloed-bilirubine, en ALT en diarree. Onder de 45 evalueerbare patiënten met BRAF-mutaties, die mediaan drie eerdere behandelingen hadden gekregen inclusief 12 patiënten met eerdere MAPK-route gerichte therapie, resulteerde de studiebehandeling in bevestigde en in de meeste gevallen duurzame partiële respons in 10 patiënten (22%). Responderende tumoren waren glioom (n=3), ovariumcarcinoom (n=2), en papillair schildkliercarcinoom, anaplastisch schildkliercarcinoom, dunne-darmcarcinoom, colorectaalcarcinoom, en melanoom. Tien patiënten werden op het moment van de nu gepresenteerde analyse nog steeds behandeld, na 24 tot 59 maanden, zonder secundaire huidlesies die kunnen worden gezien met eerste-generatie BRAF-remmers.

De onderzoekers concluderen dat PLX8394 in combinatie met cobicistat een gunstig veiligheidsprofiel en bemoedigende activiteit had in refractaire solide tumoren met BRAF-mutaties.

1.Janku F et al. ENA 2020, abstr. LBA-05

Summary: A multicenter phase 1-2 study found a favorable safety profile and encouraging activity of the next-generation BRAF inhibitor PLX8394 in refractory solid tumors with BRAF mutations including BRAF fusion.