BCL2 speelt een belangrijke rol in de regulering van apoptose in normale en maligne cellen. In lymfoplasmacytische cellen van patiënten met Waldenströms macroglobulinemie (WM) is overexpressie van BCL2 gezien. Venetoclax is een BCL2-antagonist, en zet in vitro WM-cellen aan tot apoptose. Een multicenter fase 2-studie in de Verenigde Staten heeft venetoclax monotherapie voor eerder-behandelde WM geëvalueerd. Dr. Jorge Castillo (Dana-Farber Cancer Institute, Boston MA) en collega’s publiceren de studie in het Journal of Clinical Oncology.¹


De studie includeerde 32 patiënten, onder wie 16 die eerder BTK-remmers hadden gekregen. Alle patiënten hadden de MYD88 L265P-mutatie, en 17 patiënten hadden ook CXCR4-mutaties. De patiënten kregen gedurende ten hoogste twee jaar venetoclax, met startdosering 200 of 400 mg eenmaal daags, en vanaf week twee 800 mg eenmaal daags. De figuur laat de werkzaamheid van venetoclax voor eerder-behandeld WM in subgroepen zien. De mediane tijd tot mineure en majeure respons was 1,9 respectievelijk 5,1 maanden. Eerdere blootstelling aan BTK-remmers was geassocieerd met langere tijd tot respons (mediaan 4,5 versu 1,4 maanden; p<0,001). De mediane follow-up was 33 maanden, en de mediane progressievrije overleving was 30 maanden. CXCR4-mutaties hadden geen impact op respons of PFS. Het enige graad 3 of 4 treatment-related adverse event was neutropenie (45% van de patiënten), inclusief één episode van febriele neutropenie. Er waren geen graad 5 TRAEs.

De onderzoekers concluderen dat venetoclax veilig en zeer actief was in patiënten met eerder-behandeld WM, inclusief patiënten die eerder BTK-remmers hadden gekregen. CXCR4-mutatiestatus was niet van invloed op de werkzaamheid.

1.Castillo JJ, Allan JN, Siddiqi T et al. Venetoclax in previously treated Waldenström macroglobulinemia. J Clin Oncol 2021; epub ahead of print

Summary: A multicenter phase 2 study in the USA evaluated venetoclax monotherapy for previously treated Waldenström macroglobulinemia. Venetoclax was safe and highly active, in patients with and without previous exposure to BTK inhibitors. CXCR4 mutation status did not affect treatment response.