In veel maligniteiten worden mutaties gezien in het KRAS-gen. De KRAS G12C-mutatie komt voor in 3% tot 4% van de CRCs, in 2% van de PDACs, en in lagere percentages van andere solide tumoren. Adagrasib is een covalente remmer van G12C-gemuteerd KRAS. De multicenter multicohort fase 1-studie KRYSTAL-1 in de Verenigde Staten evalueert adagrasib voor gevorderde maligniteiten met KRAS G12C-mutatie. Prof. Sai-Hong Ignatius Ou (University of California Irvine, Orange) en collega’s publiceren de studie in het Journal of Clinical Oncology.¹


De studie includeerde 25 patiënten die oplopende doseringen oraal adagrasib kregen, tussen 150 mg eenmaal daags en 600 mg tweemaal daags. De hoogste dosering werd goed verdragen, zodat werd gekozen voor 600 mg tweemaal daags als aanbevolen fase 2-dosering. De met deze dosering samenhangende adverse events van any grade waren misselijkheid (80% van de patiënten), diarree (70%), braken (50%), en vermoeidheid (45%); de meest-gerapporteerde graad 3 of 4 TRAEs was vermoeidheid (15%).

Met de R2PD werden vijftien patiënten met gevorderd NSCLC en twee patiënten met gevorderd CRC behandeld. De mediane follow-up was 19,6 maanden. De figuur laat zien dat er partiële respons was gezien in acht NSCLC-patiënten (ORR 53,3%; 95%-bti 26,6-78,7) met mediane duur van respons 16,4 maanden (3,1-NE) en met mediane progressievrije overleving in de NSCLC-groep 11,1 maanden (2,6-NE). Er was ook partiële respons in één van twee CRC-patiënten (mediane duur van respons 4,2 maanden). Er waren geen responsen in twee patiënten met appendixcarcinoom en één patiënt met duodenumadenocarcinoom.

De onderzoekers concluderen dat adagrasib 600 mg tweemaal daags goed verdragen werd en antitumor-activiteit had voor gevorderde solide tumoren met KRAS G12C-mutatie.

1.Ou S-HI, Jänne PA, Leal TA et al. First-in-human phase I/IB dose-finding study of adagrasib (MRTX849) in patients with advanced KRAS^G12C solid tumors (KRYSTAL-1). J Clin Oncol 2022; epub ahead of print

Summary: The https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.21.02752 multicenter phase 1/1b KRYSTAL-1 study found that adagrasib 600 mg twice a day was well tolerated and exhibited antitumor activity for advanced solid tumors harboring the KRAS G12C mutation.