Onder patiënten met von Hippel-Lindau disease (VHL) is er een hoge incidentie van niercelcarcinoom (RCC) vanwege inactivering van het VHL-gen en constitutieve activering van de transcriptiefactor HIF-2α. Belzutifan (MK-6482; voorheen PT2977) is een remmer van HIF-2α. De multinationale fase 2-studie MK-6482-004 heeft belzutifan voor VHL-geassocieerd RCC en andere VHL-geassocieerde maligniteiten geëvalueerd. Prof. Eric Jonasch (MD Anderson Cancer Center, Houston TX) en collega’s publiceren de studie in The New England Journal of Medicine.¹



De studie includeerde patiënten met VHL-geassocieerd RCC, pancreasmaligniteit, en CNS-hemangioblastoom. De patiënten kregen oraal belzutifan 120 mg eenmaal daags. Het primaire eindpunt was centraal-beoordeelde objectieve respons. Na mediaan 21,8 maanden follow-up (range 20,2-30,1) was het percentage RCC-patiënten met objectieve respons 49% (95%-bti 36-62). Responsen werden ook gezien in de patiënten met pancreaslesies (77%) en CNS-hemangioblastomen (30%). In alle zestien ogen van twaalf patiënten met retinaal hemangioblastoom die konden worden geëvalueerd werd verbetering gezien. De meest-gerapporteerde adverse events waren anemie in 90% van de patiënten en vermoeidheid in 66%. Zeven patiënten discontinueerden de behandeling, onder wie één vanwege een TRAE (graad 1 duizeligheid), één vanwege ziekteprogressie, één wegens overlijden (acute toxiciteit van fentanyl), en vier vrijwillig.

De onderzoekers concluderen dat belzutifan geassocieerd was met voornamelijk graad 1 en 2 AEs, en activiteit had voor VHL-geassocieerde RCC en niet-RCC neoplasmen.

1.Jonasch E, Donskov F, Iliopoulos O et al. Belzutifan for renal cell carcinoma in von Hippel-Lindau disease. N Engl J Med 2021;385:2036-2046

Summary: Patients with von Hippel-Lindau (VHL) disease have a high incidence of renal cell carcinoma (RCC) owing to VHL gene inactivation and constitutive activation of the transcription factor HIF-2α. Belzutifan (MK-6482) is an inhibitor of HIF-2α. The multicenter phase 2 MK-6482-004 trial evaluated belzutifan for VHL-associated RCC. Belzutifan was associated with predominantly grade 1 and 2 adverse events, and showed activity in patients with RCC and non-RCC neoplasms associated with VHL disease.