Lorlatitinib is een derde-generatie remmer van ALK- en ROS1-tyrosinekinases, met een brede dekking van ALK-mutaties en het vermogen om te penetreren in de hersenen. In een fase 1-studie is gezien dat lorlatinib activiteit had in patiënten met ALK-positief niet-kleincellig longcarcinoom, van wie de meesten CNS-metastasen hadden en progressie na ALK-gerichte behandeling. Een multinationale fase 2-studie heeft nu de overall en intracraniële activiteit van lorlatinib voor ALK-positief gevorderd NSCLC onderzocht. Prof. Benjamin Solomon (Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne) en collega’s publiceren de studie online in The Lancet Oncology.¹

De studie includeerde patiënten met histologisch of cytologisch bevestigd ALK- of ROS1-positief gevorderd NSCLC, met of zonder CNS-metastasen, met een ECOG performance status 0, 1, of 2, en adequate orgaanfunctie. Ze werden geïncludeerd in zes verschillende expansiecohorten (EXP1-6), afhankelijk van ALK- en ROS1-status en eerdere behandeling (crizotinib met of zonder eerdere chemotherapie, of andere ALK-TKIs met of zonder eerdere chemotherapie). Ze kregen oraal lorlatinib 100 mg eenmaal daags. Het primaire eindpunt was centraal-beoordeelde overall en intracraniële tumorrespons in de subgroepen van ALK-positieve patiënten. Het nu-gepubliceerde rapport heeft voor activiteit alleen betrekking op patiënten met ALK-positieve ziekte (EXP1-5) en voor veiligheid op alle behandelde patiënten (EXP1-6).

De studie includeerde 276 patiënten. EXP1 bestond uit 30 patiënten die ALK-positief en behandelings-naïef waren. In dit cohort resulteerde de lorlatinib-behandeling in objectieve respons in 27 patiënten (90%). In twee van de drie EXP1-patiënten met meetbare baseline CNS-metastasen werd objectieve intracraniële respons gezien (67%). EXP2-5 bestonden uit 198 patiënten die ALK-positief waren en verschillende eerdere behandelingen hadden gekregen. Lorlatinib resulteerde in objectieve overall respons in 93 van deze patiënten (47,0%) en in objectieve intracraniële respons in 51 van 81 patiënten met baseline CNS-metastasen (63%). De meest-gerapporteerde treatment-related adverse events waren hypercholesterolemie (81% van de patiënten; graad 3 of 4 in 16%) en hypertriglyceridemie (60%; graad 3 of 4 16%). Zeven patiënten (3%) discontinueerden de behandeling wegens TRAEs.

De onderzoekers concluderen dat lorlatinib substantiële overall en intracraniële activiteit voor ALK-positief gevorderd NSCLC heeft laten zien, zowel in behandelings-naïeve patiënten als in patiënten die eerder crizotinib, tweede-generatie ALK-TKIs of drie eerdere ALK-TKIs gekregen hadden.

1.Solomon BJ, Besse B, Bauer TM et al. Lorlatinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: results from a global phase 2 study. Lancet Oncol 2018; epub ahead of print

Summary: A global phase 2 studyin patients with ALK-positive NSCLC found that the third generation ALK and ROS1 tyrosine kinase inhibitor lorlatinib had substantial overall and intracranial activity, both in treatment-naïve patients as in those who had progressed on crizotinib, second-generation ALK-TKIs, or after three previous ALK TKIs.