Sotorasib is een irreversibele remmer van het KRAS-eiwit met G12C-verandering. In de eerste fase van de multinationale CodeBreaK100-studie is klinische activiteit gezien van sotorasib monotherapie voor tumoren met KRAS-G12C mutatie, inclusief colorectaalcarcinoom (CRC). Prof. Marwan Fakih (City of Hope Comprehensive Cancer Center, Duarte CA) en collega’s publiceren in The Lancet Oncology een vooraf-gespecificeerde analyse van de CRC-patiënten in fase 2 van de studie.¹

CodeBreaK100 werd uitgevoerd in 59 centra in elf landen. Het CRC-cohort bestond uit patiënten van 33 centra in negen landen. De patiënten waren achttien jaar of ouder, hadden tenminste één meetbare lesie (RECIST 1.1), hadden een ECOG performance status 0 of 1, en waren eerder behandeld met fluoropyrimidine, oxaliplatine, en irinotecan. De patiënten kregen oraal sotorasib 960 mg eenmaal daags tot progressie of niet-acceptabele toxiciteit. Het primaire eindpunt van de studie was centraal-beoordeelde objectieve respons.

Op het moment van data cutoff voor de nu gepubliceerde analyse waren 62 patiënten met KRAS-G12C gemuteerd CRC geïncludeerd. Objectieve respons werd gezien in zes patiënten (9,7%; 95%-bti 3,6-19,9), allen met partiële respons. Graad 3 treatment-related adverse events werden gezien in zes patiënten (9,7%) en graad 4 TRAE in één (2%), er waren geen graad 5 TRAEs. Ernstige TRAEs werden gezien in twee patiënten (rugpijn en acute nierschade).

De onderzoeker concluderen dat 9,7% ORR did not reach the benchmark, maar dat sotorasib antitumor-activiteit had met een manageable veiligheidsprofiel in deze zwaar-voorbehandelde patiënten. Sotorasib wordt nader geëvalueerd als onderdeel van combinatiebehandelingen.

1.Fakih MG, Kopetz S, Kuboki Y et al. Sotorasib for previously treated colorectal cancers with KRAS-G12C mutation (CodeBreaK100): a prespecified analysis of a single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 2021; epub ahead of print

Summary: The phase 1-2 CodeBreaK100 trial evaluated sotorasib monotherapy for KRAS G12C-mutated tumors. Prespecified analysis of previously treated CRC-patients in phase 2 found an overall response rate of 9.7%, which did not reach the benchmark. Even so, the authors conclude that oral administration of sotorasib once per day showed modest antitumor activity and manageable safety in these heavily pretreated chemorefractory patients. Sotorasib is under evaluation in combination with other therapeutics to increase potential activity and overcome potential resistance mechanisms.