In metastatisch castratieresistent prostaatcarcinoom (mCRPC) zijn de PI3K/AKT- en androgeenreceptorroutes ontregeld. Tumoren met functioneel PTEN-verlies hebben hyper-geactiveerde AKT-signalering. De multinationale fase 3-studie IPATential150 heeft tweevoudige remming van deze routes met ipatasertib en abirateron voor mCRPC met of zonder PTEN-verlies geëvalueerd. Prof. Johann de Bono (Institute of Cancer Research, London UK) en collega’s publiceren de studie in The Lancet.¹

IPATential150 werd uitgevoerd in 200 centra in 26 landen of regio’s. De studie includeerde volwassen patiënten met niet-eerder behandeling asymptomatisch of mild-symptomatisch mCRPC met progressieve ziekte en een ECOG performance score 0 of 1. De patiënten werden 1:1 gerandomiseerd naar ipatasertib plus abirateron en prednisolon (ipatasertib-groep; n=554) of placebo plus abirateron en prednisolon (placebogroep; n=547). De behandeling werd voortgezet tot progressie of niet-acceptabele toxiciteit. Een van de stratificatiefactoren was IHC-bepaalde tumor PTEN-verliesstatus. Het primaire eindpunt was lokaal-beoordeelde radiografische progressievrije overleving.

Op het moment van data cutoff voor de nu gepubliceerde analyse was de mediane follow-up 19 maanden (range 0-33). Onder de 521 patiënten met PTEN-verlies was de mediane rPFS 16,5 maanden in de placebogroep versus 18,5 maanden in de ipatasertibgroep (HR 0,77; p=0,034; significant bij α=0,04). Onder alle behandelde patiënten was de mediane rPFS 16,6 maanden in de placebogroep versus 19,2 maanden in de ipatasertibgroep (HR 0,84; p=0,043; niet-significant bij α=0,001). Graad 3 of hoger adverse events werden gezien in 39% van de patiënten in de placebogroep versus 70% van de patiënten in de ipataseribgroep; AEs die leidden tot discontinuering werden gezien in 5% versus 21%. Overlijden beoordeeld als samenhangend met de behandeling trof twee patiënten in de placebogroep en twee patiënten in de ipatasertibgroep.

De onderzoekers concluderen dat ipatasertib plus abirateron resulteerde in significant langere rPFS dan placebo plus abirateron onder patiënten met mCRPC met PTEN-verlies maar niet onder alle mCPRC-patiënten. AEs waren consistent met bekende veiligheidsprofiele van de middelen. Gecombineerde remming van de AKT- en androgeensignaalroutes met ipatasertib en abirateron is een potentiële behandeling voor mCRPC met PTEN-verlies.

1.Sweeney C, Bracarda S, Sternberg CN et al. Ipatasertib plus abiraterone and prednisolone in metastatic castration-resistant prostate cancer (IPATential150): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet 2021;398;131-142

Summary: The multinational phase 3 study IPATential150 randomized patients with mCRPC to ipatasertib-abiraterone-prednisolone or placebo-abiraterone-prednisolone. Tumor PTEN-loss was a stratification factor. The median rPFS was significantly longer with ipatasertib-abiraterone-prednisolone than with placebo-abiraterone-prednisolone among the patients with PTEN-loss tumors but not among all patients. The authors conclude that combined AKT and androgen-receptor signalling pathway inhibition with ipatasertib and abiraterone is a potential treatment for men with PTEN-loss mCRPC, a population with a poor prognosis.