Er zijn verscheidene studies uitgevoerd van moleculaire markers van prognose van colorectaalcarcinoom (CRC), maar de meeste analyses waren beperkt tot een gering aantal markers. Prof. Ian Tomlinson (Oxford Centre for Cancer Gene Research, UK) en collega’s hebben een studie uitgevoerd van de waarde van sequencing van ruim honderd driver genen voor het schatten van de prognose (recidiefvrije overleving) van met curatieve intentie behandeld stadium II of III CRC. Ze publiceren de studie online in The Lancet Gastroenterology & Hepatology.¹

De onderzoekers voerden targeted next-generation sequencing uit van 82 genen in CRCs van de fase 3-studie QUASAR 2 (511 tumoren) en van 113 genen in CRCs van een Australische bevolkings-gebaseerde serie (296 tumoren). In QUASAR 2 waren mutaties in TP53, KRAS, BRAF, en GNAS onafhankelijk geassocieerd met kortere RFS (p<0,035 voor alle associaties), terwijl totale somatische mutatiebelasting geassocieerd was met langere RFS (HR 0,81; p=0,014). Microsatellietinstabiliteit (MSI) was niet onahankelijk geassocieerd met RFS (p=0,75). Deze associaties werden succesvol gevalideerd in de Australische patiëntenserie. In gecombineerde analyse van beide patiëntensets was mutatiebelasting eveneens geassocieerd met langere RFS na exclusie van MSI-positieve en POLE-mutant tumoren (HR 0,84; p=0,004).

In een uitgebreide analyse van 1732 QUASAR 2 en Australische patiënten met beschikbare informatie over KRAS-, BRAF-, en MSI-status ware KRAS- en BRAF-mutaties specifiek geassocieerd met slechte prognose in MSI-negatieve tumoren. MSI-positieve tumoren met KRAS- en BRAF-mutaties hadden betere prognose dan MSI-negatieve tumoren die wildtype KRAS of BRAF waren. Mutaties in NF1 en NRAS kwamen tezamen voor, terwijl mutaties in TP53 en ATM mutueel exclusief waren. Een prognostisch model op basis van klinisch-pathologische kenmerken, mutatiebelasting, en driver mutaties in KRAS, BRAF, en TP53 presteerde significant beter dan het standaard model van klinisch-pathologische variabelen en MSI.

De onderzoekers concluderen dat de studie twee nieuwe prognostische associaties in CRC heeft geïdentificeerd, te weten TP53-mutatie en totale mutatiebelasting, en associaties met KRAS en BRAF heeft bevestigd.

1.Domingo E, Camps C, Kaisaki PJ et al. Mutation burden and other molecular markers of prognosis in colorectal cancer treated with curative intent: results from the QUASAR 2 clinical trial and an Australian community-based series. Lancet Gastroenterol Hepatol 2018; epub ahead of print

Summary: A study in Oxford (UK) found two previously unreported prognostic associations in colorectal cancer involving TP53 mutation and total mutation burden, and confirmed associations with KRAS and BRAF.