In neoadjuvante studies van HER2-positief mammacarcinoom is gezien dat duale HER2-blokkade resulteert in hogere percentages patiënten met pathologisch complete respons (pCR) dan HER2-blokkade met een enkele remmer. Er is echter aanzienlijke inter-patiënt heterogeniteit in de respons. Amplificatie en/of overexpressie van HER2 is momenteel de enige biomarker voor therapeutische beslissingen. Dr. Debora Fumagalli (Institut Jules Bordet, Brussel) en collega’s hebben onderzocht of het mogelijk is en werkzaamheid van anti-HER2 middelen te voorspellen op basis van gensignaturen die worden bepaald door RNA-sequencing. De uitkomsten van de studie zijn online gepubliceerd in JAMA Oncology.¹

De onderzoekers voerden een secundaire analyse uit van de NeoALTTO-studie. Deze studie randomiseerde 455 vrouwen met HER2-positief vroeg-stadium mammacarcinoom naar zes weken neoadjuvant trastuzumab of lapatinib of de combinatie van trastuzumab plus lapatinib. Aan deze behandelingen werd vervolgens twaalf weken paclitaxel toegevoegd. Na de chirurgie kregen de patiënten nog drie cycli chemotherapie. De nu gepubliceerde analyse heeft betrekking op de associatie tussen RNA-bepaalde genexpressie in tumormonsters (voor aanvang van de behandeling) en de pCR en gebeurtenisvrije overleving.

Er waren sequencing-data beschikbaar voor 254 NeoALTTO-deelneemsters (56% van de totale studiepopulatie). De belangrijkste voorspeller van pCR was de expressie van ERBB2/HER2, gevolgd door HER2-verrijkt subtype, expressie van ESR1, behandelarm, en Genomic Grade Index. Na correctie voor klinisch-pathologische variabelen en behandelarn bleven EBB2/HER2, HER2-verrijkt subtype, ESR1, en Genomic Grade Index signficante voorspellers van pCR. Immuun-gensignaturen waren alleen in de combinatie-arm geassocieerd met hogere pCR, terwijl stroma-gensignaturen geassocieerd waren met hogere pCR in de trastuzumab- en de lapitinib-arm, maar met lagere pCR in de combinatie-arm. Geen van de onderzochte variabelen was geassocieerd met gebeurtenisvrije overleving.

De onderzoekers concluderen dat hoge expressie van ERBB2/HER2 en lage expressie van ESR1 geassocieerd waren met pCR in alle behandelarmen. De rol van immuun- en stroma-gensignaturen in de respons op anti-HER2 behandeling dient nader te worden onderzocht.

1.Fumagalli D, Venet D, Ignatiadis M et al. RNA sequencing to predict response to neoadjuvant anti-HER2 therapy. A secondary analysis of the NeoALTTO randomized clinical trial. JAMA Oncol 2016; epub ahead of print