Ongeveer de helft van de patiënten met metastatisch of niet-resectabel melanoom vertoont geen respons op checkpointremmers, en de behandeling leidt tot ernstige adverse events in tot 60% van de patiënten. Er is behoefte aan biomarkers die respons in deze patiënten voorspellen. Een prospectieve biomarkerstudie in Duitsland heeft de waarde onderzocht van tumormutatiebelasting (TMB) en circulerend tumor DNA (ctDNA) als voorspellers van respons van metastatisch melanoom op immuuntherapie. Dr. Andrea Forschner (Universitäts-Hautklinik Tübingen) en collega’s publiceren de studie online in het Journal for ImmunoTherapy of Cancer.¹

De studie includeerde 35 patiënten die ipilimumab plus nivolumab kregen voor metastatisch melanoom. De TMB werd bepaald met een panel van 710 tumor-geassocieerde genen (vergelijking van tumor- versus referentieweefsel). Voor aanvang en tijdens de behandeling werden liquide biopten genomen, waaruit celvrij DNA werd geïsoleerd voor het monitoren van tenminste één driver mutatie. De respons werd beoordeeld na ongeveer drie maanden behandeling.

Respons werd gezien in 15 van 35 patiënten. De TMB was significant hoger in responders dan in nonresponders. Onder de dertig patiënten met bekende TMB waren er zes met TMB hoger dan 23 Mut/Mb; alle zes patiënten hadden respons, terwijl onder de 24 patiënten met TMB 23 Mut/Mb of lager er zes waren met respons en achttien zonder respons (p=0,002). Onder de veertien patiënten met niet-detecteerbaar ctDNA bij eerste follow-up (na drie weken) waren er tien met respons, en onder de achttien patiënten met detecteerbaar ctDNA waren er vier met respons (p=0,011). Onder de zeven patiënten met tenminste 50% afgenomen celvrij DNA bij eerste follow-up waren er vijf met respons, en onder de 24 patiënten met stabiel of toegenomen cfDNA bij eerste follow-up waren er acht met respons (p=0,022).

De onderzoekers concluderen dat hoge TMB, niet-detecteerbaar ctDNA, en meer dan 50% afname van cfDNA geassocieerd waren met respons van metastatisch melanoom op gecombineerde anti-CTLA4 en anti-PD1 behandeling.

1.Forschner A, Battke F, Hadaschik D et al. Tumor mutation burden and circulating tumor DNA in combined CTLA-4 and PD-1 antibody therapy in metastatic melanoma – results of a prospective biomarker study. J ImmunoTher Cancer 2019;7:180

Summary: A prospective multicenter study in Germany found that high tumor mutation burden, more than 50% decrease of cell-free DNA concentration, and undetectable ctDNA at first follow-up were associated with response of metastatic melanoma in patients receiving combined CTLA-4 and PD-1 antibody therapy.