Gecombineerde remming van BRAF en MEK kan resulteren in respons van de tumoren in patiënten met gevorderd melanoom met BRAF^V600E/K-mutatie. Het is denkbaar dat toevoeging van blokkade van PD-1 aan deze behandeling de duurzaamheid van de respons kan verbeteren. Een multinationale gerandomiseerde fase 2-studie heeft deze hypothese getoetst. Prof. Antoni Ribas (University of California, Los Angeles) en collega’s publiceren de studie online in Nature Medicine.¹

De studie werd uitgevoerd in 22 centra in acht landen. De studie includeerde 120 patiënten met niet-eerder behandeld gevorderd melanoom met BRAF^V600E/K-mutatie. De patiënten werden gerandomiseerd naar triplet-therapie (de BRAF-remmer dabrafenib, de MEK-remmer trametinib, en de PD-1 blokker pembrolizumab; n=60) of doublet-therapie (dabrafenib, trametinib, en placebo; n=60). Het primaire eindpunt van de studie was progressievrije overleving. De mediane PFS was 16,0 maanden in de groep met triplet-therapie versus 10,3 maanden in de groep met doublet-therapie (HR 0,66; p=0,043; overigens een te klein verschil om te voldoen aan het vooraf gespecificeerde criterium voor statistisch significante verbetering). De mediane duur van respons was 18,7 maanden (95%-bti 10,1-22,1) met triplet-therapie versus 12,5 maanden (95%-bti 6,0-14,1) met doublet-therapie. Respons langer dan achttien maanden werd gezien in 59,8% van de triplet-patiënten versus 27,8% van de doublet-patiënten. Graad 3 of hoger treatment-related adverse events kwamen voor in 58,3% versus 26,7%. Eén patiënt in de triplet-groep overleed aan pneumonitis.

De onderzoekers concluderen dat toevoegen van PD-1 blokkade aan BRAF-plus-MEK-remming voor gevorderd melanoom met BRAF^V600E/K-mutatie resulteerde in numerieke verlenging van de progressievrije overleving, en in een hoger percentage patiënten met graad 3 of hoger TRAEs.

1.Ascierto PA, Ferrucci PF, Fisher R et al. Dabrafenib, trametinib, and pembrolizumab or placebo in BRAF-mutant melanoma. Nature Med 2019; epub ahead of print

Summary: A multinational phase 2 study randomized patients with treatment-naïve BRAF^V600E/K-mutant advanced melanoma to pembrolizumab or placebo, added to dabrafenib plus trametinib. The median progression-free survival was 16.0 months in the pembrolizumab group versus 10.3 months in the placebo group (HR 0.66; p=0.043). The authors conclude that adding PD-1 blockade to inhibition of BRAF and MEK resulted in numerically longer PFS