Reactivering van de MAPK-singaalroute via MEK is het meest gebruikelijke resistentiemechanisme tegen BRAF-remmer monotherapie. De multinationale fase 1b-studie BRIM7 heeft de waarde onderzocht van gecombineerde BRAF- en MEK-remming voor metastatisch melanoom met BRAF V600-mutatie. Prof. Antoni Ribas (University of California, Los Angeles) en collega’s publiceren vijf-jaars follow-up resultaten van de studie online in Clinical Cancer Research.¹

De studie includeerde patiënten in twee cohorten: 63 patiënten die niet eerder met BRAF-remmer behandeld waren, en 66 patiënten met progressie op eerdere behandeling met de BRAF-remmer vemurafenib. De patiënten in beide cohorten kregen een combinatie van vemurafenib plus de MEK-remmer cobimetinib in verschillende doseringsschema’s. In 2014 is gepubliceerd dat met het schema vemurafenib 720 of 980 mg tweemaal daags in combinatie met cobimetinib 60 mg eenmaal daags gedurende de eerste drie weken van vier-weekse cycli partiële respons werd bereikt in 87% van het BRAF-remmer naïeve cohort en 15% van het vemurafenib-voorbehandelde cohort. Voor het expansiegedeelte van de studie werden deze twee regimes aangehouden.

In het BRAF-remmer naïeve cohort was de mediane overall survival met de combinatiebehandeling 31,8 maanden (95%-bti 24,5-NE). De landmark OS bereikte een plateau op 39,2% na vier jaar follow-up. In het vermurafenib-voorbehandelde cohort was de mediane OS 8,5 maanden (95%-bti 6,7-11,1) met een plateau op 14,2% na het derde jaar. Tijdens lange-termijn follow-up werd geen toename gezien van frequentie en ernst van adverse events, en er werden geen nieuwe toxiciteiten waargenomen.

De onderzoekers concluderen dat een subset van patiënten met gevorderd BRAF V600-gemuteerd melanoom gunstige lange-termijn uitkomsten had met de combinatie van vemurafenib en cobimetinib.

1.Ribas A, Daud A, Pavlick AC et al. Extended 5-year follow-up results of a phase 1b study (BRIM7) of vemurafenib and cobimetinib in BRAF-mutant melanoma. Clin Cancer Res 2019; epub ahead of print

Summary: The multinational phase 1b study BRIM7 found that a subset of patients with advanced BRAF V600-mutated melanoma treated with a combination of vemurafenib and cobimetinib achieved favorable long-term outcomes