Oncologisch onderzoek.nl

De eerste-generatie ROS1 tyrosinekinaseremmers die goedgekeurd zijn voor de behandeling van ROS1-fusiepositief niet-kleincellig longcarcinoom hebben antitumoractiviteit, maar de tumoren ontwikkelen resistentie en de intracraniële activiteit is suboptimaal. Repotrectinib is een volgende-generatie ROS1-TKI. De multinationale fase 1-2 TRIDENT-1 studie heeft repotrectinib voor gevorderd ROS1-fusiepositief NSCLC geëvalueerd. Dr. Alexander Drilon (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York) en collega’s publiceren de studie in The New England Journal of Medicine.¹

Op basis van resultaten van fase 1 werd als aanbevolen fase 2-dosering gekozen voor repotrectinib 160 eenmaal daags gedurende twee weken, gevolgd door 160 mg tweemaal daags tot ziekteprogressie of niet-acceptabele toxiciteit. Het primair eindpunt van de studie was bevestigde objectieve respons. Onder de 71 patiënten die niet eerder een ROS1 TKI hadden gekregen werd respons gezien in 79% (95%-bti 68-88) met mediane duur van respons 34,1 maanden (25,6-NE) en mediane progressievrije overleving 35,7 maanden (27,4-NE). Onder de 56 patiënten die eerder een ROS1-TKI hadden gekregen werd respons gezien in 38% (95%-bti 25-52) met mediane duur van respons 14,8 maanden (7,6-NE) en mediane progressievrije overleving 9,0 maanden (6,8-19,6). De meest-gerapporteerde treatment-related adverse events waren duizeligheid (58% van de patiënten), dysgeusie (50%), en paresthesie (30%). De meeste TRAEs waren graad 1 of 2. Drie procent van de patiënten discontinueerden de behandeling wegens TRAEs.

De onderzoekers concluderen dat repotrectinib duurzame klinische activiteit had in patiënten met gevorderd ROS1-fusiepositief NSCLC, ongeacht eerdere behandeling met eerdere-generatie ROS1 TKI. De behandeling werd goed verdragen (quick take video summary).

1.Drilon A, Camidge R, Lin JJ et al. Repotrectinib in ROS1 fusion-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2024;390:118-131

Summary: The multinational phase 1-2 TRIDENT-1 trial found that repotrectinib had durable clinical activity in patients with ROS1 fusion-positive NSCLC, regardless of whether they had previously received a first-generation ROS1 TKI. Treatment was well-tolerated.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Actinium-225 prostaatspecifiek membraan antigen (²²⁵Ac-PSMA) is een nieuwe radioligandtherapie voor metastatisch castratieresistent prostaatcarcinoom (mCRPC). De retrospectieve WARMTH Act studie, in zeven centra in vier landen, heeft de veiligheid en werkzaamheid van ²²⁵Ac-PSMA voor mCRPC geïnventariseerd. Prof. Mike Sathekge (Universiteit van Pretoria, Zuid-Afrika) en collega’s publiceren de studie in The Lancet Oncology.¹

De studie includeerde patiënten van any age en ECOG performance status met met histopathologisch bevestigd adenocarcinoom van de prostaat, die één of meer cycli van intraveneus 8 MBq ²²⁵Ac-PSMA kregen. Eerdere lijnen therapie voor mCRPC omvatten taxaan-gebaseerde chemotherapie, androgeenreceptor-as remmers, lutetium-177 PSMA, en radium-223 dichloride. Primaire uitkomsten van de studie waren overall survival en progressievrije overleving.

WARMTH Act includeerde 488 patiënten die tezamen 1174 cycli ²²⁵Ac-PSMA kregen (mediaan 2 cycli, IQR 2-4). De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 68,1 ± 8,8 jaar, en de mediane baseline PSA-waarde was 169,5 ng/ml (IQR 34,6-519,8). De figuur toont het effect van de behandeling op de PSA-waarde. De mediane duur van de follow-up was 9,0 maanden (IQR 5,0-17,5). De mediane OS was 15,5 maanden (95%-bti 13,4-18,3) en de mediane PFS was 7,9 maanden (6,8-8,9). Voor 347 patiënten was informatie over xerostomie beschikbaar, en 236 van deze patiënten (68%) rapporteerden xerostomie na de eerste cyclus. Alle patiënten die meer dan zeven cycli kregen rapporteerden xerostomie. Graad 3 of hoger anemie werd gezien in 13%, leukopenie in 4%, trombocytopenie in 7%, en niertoxiciteit in 5%. Er waren geen ernstige adverse events en geen behandelings-gerelateerde gevallen van overlijden.

De onderzoekers concluderen dat ²²⁵Ac-PSMA substantiële antitumoractiviteit had onder patiënten met mCRPC, en een acceptabele optie is voor patiënten die eerder behandeld zijn met goedgekeurde middelen. Xerostomie is een frequente bijwerking.

1.Sathekge MM, Lawal IO, Bal C et al. Actinium-225-PSMA radioligand therapy of metastatic castration-resistant prostate cancer (WARMTH Act): a multicentre, retrospective study. Lancet Oncol 2024; epub ahead of print

Summary: The multinational retrospective WARMTH Act study found substantial antitumor activity of actinium-225-PSMA radioligand therapy for mCRPC. Xerostomia was a common side-effect.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

De multicenter fase 3-studie RESORT (‘rituximab extended schedule or retreatment trial’) in de Verenigde Staten includeerde 299 patiënten met niet-eerder behandeld lage-tumorlast folliculair lymfoom (FL), die na respons op vier doses rituximab iedere 13 weken gerandomiseerd werden naar onderhouds rituximab (MR) iedere drie maanden of retreatment rituximab (RR) toegediend op as-needed basis. In 2014 werd de primaire analyse van de studie gepubliceerd, die liet zien dat de tijd tot falen van de behandeling 3,9 jaar was in de RR-groep versus 4,3 jaar in de MR-groep (p=0,54). Prof. Brad Kahl (Washington University at St Louis MO) en collega’s publiceren nu in het Journal of Clinical Oncology lange-termijn follow-up resultaten van de studie.¹

De figuur toont de resultaten. Na zeven jaar follow-up waren 83% van de MR-patiënten en 63% van de RR-patiënten nog vrij van eerste cytotoxische chemotherapie (HR 2,37; 95%-bti 1,50-3,76). Na zeven jaar waren 71% van de MR-patiënten en 37% van de RR-patiënten nog in eerste remissie. Desondanks was er geen verschil tussen beide groepen in overall survival percentage na tien jaar 83% versus 84%).

De onderzoekers concluderen dat onder patiënten met lage-tumorlast FL verlengd onderhouds rituximab niet resulteerde in OS-voordeel.

1.Kahl BS, Jegede OA, Peterson C et al. Long-term follow-up of the RESORT study (E4402): a randomized phase III comparison of two different rituximab dosing strategies for low-tumor burden follicular lymphoma. J Clin Oncol 2024; epub ahead of print

Summary: Long-term follow-up of the phase 3 RESORT study found that among patients with low-tumor burden follicular lymphoma responding to rituximab, prolonged maintenance rituximab did not confer an OS advantage over retreatment rituximab administered on an as-needed basis.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Polyfarmacie is niet ongebruikelijk onder patiënten met maligniteiten. Een exploratieve analyse van een prospectieve studie van de University of Michigan (Ann Arbor) heeft de impact van polyfarmacie, inclusief het gebruik van over-the-counter (OTC) middelen, op adherentie aan aromataseremmer (AI) onder postmenopauzale patiënten met vroeg-stadium ammacarcinoom (EBC) geïnventariseerd. Prof. Lynn Henry en collega’s publiceren de analyse in Breast Cancer Research and Treatment.¹

De studie in kwestie is de Exemestane and Letrozole Pharmacogenetics trial, die tussen 2005 en 2009 postmenopauzale EBC-patiënten randomiseerde naar adjuvant exemestaan of letrozol. De patiënten beantwoordden gedurende twee jaar vragenlijsten, onder meer over gebruik van prescriptie- en OTC-middelen. Onder de 490 deelnemers in de nu gepubliceerde analyse was baseline gebruik van prescriptie-medicatie geassocieerd met verlaagd risico van premature AI-discontinuering (HR 0,56; p=0,02). Ook baseline gebruik van SSRIs en SNRIs was geassocieerd met verlaagd risico van premature AI-discontinuering (HR 0,67; p=0,04). Gebruik van OTC-middelen was niet geassocieerd met AI-discontinuering.

De onderzoekers concluderen dat baseline gebruik van prescriptie-medicatie, maar niet OTC-middelen, geassocieerd was met grotere AI-adherentie.

1.Joice E, Tao X, Stearns V et al. Polypharmacy, over-the-counter medications, and aromatase inhibitor adherence in early-stage breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2024; epub ahead of print

Summary: Exploratory analysis of a prospective study found that among postmenopausal patients with early-stage breast cancer, baseline use of prescription medications but not OTC agents was associated with increased aromatase inhibitor adherence.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Neoadjuvante chemoradiotherapie (nCRT) gevolgd door chirurgie is de standaard-behandeling voor lokaal gevorderd slokdarmcarcinoom of slokdarm-maagovergangcarcinoom (E/GEJ-carcinoom). Er is geen consensus over de optimale stralingsdosering. Een retrospectieve studie in de ziekenhuizen van de universiteiten van Lausanne (Zwitserland) en Lille (Frankrijk) heeft impact van drie verschillende doseringen op het percentage patiënten met pathologisch complete respons geïnventariseerd. Dr. Styliani Mantziari (Lausanne) en collega’s publiceren de studie in Annals of Surgical Oncology.¹



De studie includeerde 326 E/GEJ-carcinoompatiënten die tussen begin 2009 en eind 2016 in de twee ziekenhuizen nCRT met curatieve intentie kregen met 41,4 Gy (n=48; 15%), 45 Gy (n=171; 53%) of 50,4 Gy (n=107; 33%). Postoperatieve complicaties verschilden niet significant tussen de drie groepen (p=0,399). Pathologisch complete respons werd gezien in 15% van de patiënten in de groep met de laagste stralingdosering versus 30% respectievelijk 34% van de patiënten in de beide andere groepen (p=0,047). In multivariate analyse was de 50,4 Gy-dosering versus de 41,4 Gy-dosering onafhankelijk geassocieerd met pathologisch complete respons (OR 2,78; 95%-bti 1,10-7,99). Er waren geen significante verschillen tussen de groepen in ziektevrije overleving of overall survival.

De onderzoekers concluderen dat pathologisch complete respons minder frequent was met lage neoadjuvante stralingsdosering, maar dat de dosering in het traject van 41,4 tot 50,4 Gy geen impact had op postoperatieve morbiditeit, recidief, en lange-termijn overleving.

1.Manatziari S, Teixeira Farinha H, Messier M et al. Low-dose radiation yields lower rates of pathologic response in esophageal cancer patients. Ann Surg Oncol 2024; 14810-8

Summary: A retrospective study at two hospitals in Switzerland and France found that among patients receive curative intent neoadjuvant chemoradiotherapy, a pCR was less common in the group receiving 41.4 Gy compared with the groups receiving 45 Gy or 50.4 Gy, but that radiation dose had no impact on postoperative morbidity, recurrence, and long-term survival.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

De multinationale fase 3-studie monarchE randomiseerde patiënten met HR-positief/HER2-negatief hoog-risico vroeg stadium mammacarcinoom (EBC) voor de duur van twee jaar naar adjuvante endocriene therapie (ET) met of zonder de CDK4/6-remmer abemaciclib. De primaire analyse van de studie, na twee-jaar follow-up, liet zien dat toevoegen van abemaciclib aan ET resulteerde in significante verbetering van de invasieve-ziektevrije overleving (IDFS) en afstandsrecidiefvrije overleving (DRFS). Prof. Priya Rastogi (University of Pittsburgh PA) en collega’s publiceren in het Journal of Clinical Oncology vijf-jaars follow-up resultaten van de studie.¹

De studie randomiseerde 5636 patiënten met hetzij vier of meer positieve klieren, of één tot en met drie positieve klieren en hetzij tumor 5 cm of groter, histologische graad 3, of Ki-67 20% of hoger. De figuur laat resultaten van de analyse zien. Met mediaan 54 maanden follow-up waren IDFS (HR 0,680; 95%-bti 0,599-0,772) en DRFS (0,675; 0,588-0,774) nog steeds significant beter met abemaciclib plus ET dan met alleen ET, resulterend in de vijf-jaars absolute verbetering van IDFS- en DRFS-percentages met 7,6% respectievelijk 6,7% (vergeleken met 6% respectievelijk 5,3% na vier jaar en 4,8% en 4,1% na drie jaar). De interimanalyse voor overall survival liet zien dat 208 patiënten in de abemaciclib plus ET-arm overleden waren versus 234 in de alleen-ET arm, een verschil dat niet statistisch significant was (p=0,284). Er waren geen nieuwe veiligheidssignalen.

De onderzoekers concluderen dat toevoegen van twee jaar abemaciclib aan ET resulteerde in tenminste vijf jaar aanhoudende toenemende verbetering van IDFS en DRFS onder patiënten met HR-positief/HER2-negatief hoog-risico EBC.

1.Rastogi P, O’Shaughnessy J, Martin M et al. Adjuvant abemaciclib plus endocrine therapy for hormone-receptor-positive, human epidermal growth factor 2-negative, high-risk early breast cancer: results from a preplannen monarchE overall survival interim analysis, including 5-year efficacy outcomes. J Clin Oncol 2024; epub ahead of print

Summary: Five-year follow-up of the multinational phase 3 monarchE trial found that among patients with HR-positive, HER2-negative, high-risk early breast cancer, addition of abemaciclib to adjuvant endocrine therapy resulted in increasing absolute improvement in IDFS and DRFS.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Studies van de combinatie van immuuncheckpointblokkade met chemotherapie als eerstelijns behandeling voor gevorderd triple-negatief mammacarcinoom (TNBC) hebben tegenstrijdige resultaten laten zien. De multicenter fase 3-studie TORCHLIGHT in China heeft eerstelijns toripalimab plus nab-paclitaxel (experimentele arm) vergeleken met placebo plus nab-paclitaxel (controle-arm) voor recidiverend of metastatisch (R/M) TNBC. Prof. Zefei Jiang (Vijfde Medisch Centrum van het Algemeen Ziekenhuis van het Chinese Volksbevrijdingleger, Beijing) en collega’s publiceren een interimanalyse van de studie in Nature Medicine.¹



De studie includeerde 531 vrouwen met R/M TNBC, die 2:1 werden gerandomiseerd naarde experimentele arm (n=353) of de controle-arm (n=178). De nu gepubliceerde analyse heeft betrekking op de 300 patiënten met PD-L1 positieve ziekte in de experimentele arm (n=200) of de controle-arm (n=100). Het primaire eindpunt was geblindeerd centraal-beoordeelde progressievrije overleving. De figuur laat zien dat de mediane PFS 8,4 maanden was in de experimentele arm versus 5,6 maanden in de controle-arm (HR 0,65; p=0,0102). De mediane overall survival was 32,8 versus 19,5 maanden (HR 0,62; p=0,0148). Treatment-emergent adverse events van any grade werden gezien in 99,2% versus 98,9% van de patiënten; graad 3 en hoger in 56,4% versus 54,3%; en graad 5 in 0,6% versus 3,4%.

De onderzoekers concluderen dat onder patiënten met R/M PD-L1 positief TNBC, toevoegen van toripalimab aan eerstelijns nab-paclitaxel resulteerde in significante verlenging van PFS en OS, zonder significante toename van TRAEs.

1.Jiang Z, Ouyang Q, Sun T et al. Toripalimab plus nab-paclitaxel in metastatic or recurrent triple-negative breast camcer: a randomized phase 3 trial. Nature Med 2024-02677-x

Summary: The multicenter phase 3 TORCHLIGHT trial in China found that among women with recurrent or metastatic PD-L1 positive triple-negative breast cancer, addition of toripalimab to first-line nab-paclitaxel was associated with significant improvement in progression-free and overall survival, without significantly increasing toxicity.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Triple-negatief mammacarcinoom (TNBC) is een heterogene groep ziekten, die op basis van moleculaire drivers en immuunkenmerken kunnen worden onderscheiden in vier subtypen: luminal androgen receptor (LAR), immunomodulatory, basal-like immune-suppressed (BLIS), en mesenchymal-like (MES). De gerandomiseerde studie FUTURE-SUPER van Fudan Universiteit (Shanghai, China) heeft werkzaamheid en veiligheid van eerstelijns op subtype gebaseerde behandeling voor recidiverend of metastatisch (R/M) TNBC geëvalueerd. Prof. Zhi-Ming Shao (Fudan Universiteit, Shanghai) en collega’s publiceren de studie in The Lancet Oncology.¹

De studie includeerde 139 vrouwen (leeftijd achttien tot en met zeventig jaar; ECOG performance status 0 of 1) met niet-eerder behandeld TNBC. De patiënten werden gerandomiseerd naar alleen nab-paclitaxel (controlegroep; n=70) of nab-paclitaxel plus een subtype-gebaseerde behandeling (n=69). Deze behandelingen waren pyrotinib voor LAR-HER2^mut, everolimus voor LAR-PI3K/AKT^mut en MES-PI3K/AKT^mut, camrelizumab plus famitinib voor het immunomodulatory subtype, en bevacizumab voor BLIS/MES-PI3K/AKT^WT subtype. Het primaire eindpunt was door lokale onderzoekers beoordeelde progressievrije overleving voor de gepoolde groep met subtype-gebaseerde behandelingen versus de controlegroep.

Op het moment van de nu gepubliceerde analyse was de mediane follow-up 22,5 maanden (IQR 15,2-29,0). De mediane PFS was significant langer in de gepoolde subtype-gebaseerde behandelingsgroep dan in de controlegroep (mediaan 11,3 versus 5,8 maanden; HR 0,44; p<0,0001). De meest-gerapporteerde graad 3 of 4 treatment-related adverse events waren neutropenie (30% van de patiënten in de subtype-gebaseerde behandelingsgroep versus 23% in de controlegroep), anemie (7% versus 0), en verhoogd alanine-aminotransferase (6% versus 1%). Behandelings-gerelateerde ernstige bijwerkingen werden gezien in 10% versus 0. Geen van de patiënten overleed aan met de behandeling samenhangende oorzaken. 

De onderzoekers concluderen dat de studie het klinisch profijt van specifieke behandelingen voor verschillende subtypen TNBC heeft laten zien.

1.Fan L, Wang Z-H, Ma L-X et al. Optimising first-line subtyping-based therapy in triple-negative breast cancer (FUTURE-SUPER): a multi-cohort, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol 2024; epub ahead of print

Summary: The randomized phase 2 FUTURE-SUPER trial at Fudan University (Shanghai, China) found potential clinical benefits of using molecular subtype-based treatment optimisation in patients with triple-negative breast cancer.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)