De BTK-remmer ibrutinib is werkzaam bij ongeveer 70% van de patiënten met mantelcellymfoom. Bij vrijwel alle patiënten wordt na verloop van tijd het lymfoom echter resistent tegen de behandeling. Een studie die vandaag online wordt gepubliceerd in Cancer Discovery werpt enig licht op de mogelijkheden om primaire en verkregen resistentie tegen ibrutinib te doorbreken.¹

Prof. Selina Chen-Kiang (Weill Cornell Medical College, New York) en haar collega’s zagen bij twee patiënten die na een duurzame respons (14 en 30 maanden) resistentie vertoonden een C481S-missense mutatie in de ibrutinib-bindingsplaats van Bruton’s tyrosinekinase in de lymfoomcellen. Bij zes patiënten met primaire resistentie kwam deze mutatie niet voor. Nadere analyse bij één patiënt wees uit dat op het moment van relapse de BTK^C418S –mutatie geassocieerd is met verhoogde activering van BTK en AKT, versterkte genoominstabiliteit, en preferentieel CDK4-gedreven proliferatie van resistente mantelcellymfoomcellen in de milt.

De onderzoekers laten zien dat inductie van prolonged early G1 arrest door selectieve remming van CDK4 leidt tot reprogrammering van de lymfoomcellen, zodat ze kunnen worden gedood door ibrutinib als BTK niet-gemuteerd is, en door selectieve PI3K-remmers onafhankelijk van de aanwezigheid van de BTK^C418S-mutatie. Chen-Kiang en haar collega’s zijn begonnen met een klinische studie naar de werkzaamheid van de combinatie van de selectieve CDK4/6-remmer palbociclib en ibrutinib bij mantelcellymfoom (NCT02159755).

1.Chiron D, De Liberto M, Martin P et al. Cell-cycle reprogramming for PI3K inhibition overrides a relapse-specific C481S BTK mutation revealed by longitudinal functional genomics in mantle cell lymphoma. Cancer Discovery 2014;epub ahead of print