Gegevens over intratumor-heterogeniteit en ontwikkeling van het genoom van de maligne cellen in patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom zijn tot op heden gebaseerd geweest op kleine retrospectieve cohorten. De TRACERx-studie van Cancer Research UK heeft prospectief de intratumor-heterogeniteit van het longcarcinoom-genoom geïnventariseerd in relatie tot klinische uitkomsten. Prof. Charles Swanton (Francis Crick Institute, Londen) en collega’s publiceren de studie online in The New England Journal of Medicine.¹ De onderzoekers voerden multiregio whole-exome sequencing uit in honderd vroeg-stadium NSCLC-tumoren die waren geresecteerd voor aanvang van therapie, en analyseerden 327 tumor-regio’s om de ontwikkelingsgeschiedenis te definiëren en een indruk te krijgen van klonale en subklonale gebeurtenissen.

De onderzoekers zagen wijdverbreide intratumor-heterogeniteit, zowel voor somatic copy-number alterations als voor mutaties. Driver-mutaties in EGFR, MET, BRAF, en TP53 waren vrijwel altijd klonaal. Heterogene driver-veranderingen die later in de ontwikkeling van de tumoren optraden werden echter gevonden in 75% van de tumoren, en werden veel gezien in PIK3CA en NF1 en in genen die betrokken zijn bij chromatinemodificatie en DNA-schade respons en herstel. Genoomverdubbeling en voortgaande dynamische chromosoominstabiliteit waren geassocieerd met intratumor-heterogeniteit, en resulteerden in parallelle ontwikkeling van driver somatic copy-number veranderingen, waaronder amplificaties van CDK4, FOXA1, en BCL11A. Hogere copy-number heterogeniteit was geassocieerd met verhoogd risico van recidief of overlijden (HR 4,9; p=0,00044). Deze associatie bleef statistisch significant in multivariate analyse.

De onderzoekers concluderen dat intratumor-heterogeniteit vanwege chromosoominstabiliteit geassocieerd was met verhoogd risico van recidief of overlijden. Deze bevinding steunt de mogelijke prognostische waarde van chromosoominstabiliteit.

In een tweede studie, tegelijkertijd online gepubliceerd in Nature,² laten de onderzoekers zien dat genetische analyse van circulerend tumor DNA resulteerde in identificatie van meer dan 90% van de patiënten die tot een jaar later zouden recidiveren. Vergelijking van ctDNA onmiddellijk voor versus na adjuvante chemotherapie kan een indicatie zijn van de werkzaamheid van de behandeling, aldus de onderzoekers.

1.Jamal-Hanjani M, Wilson GA, McGranahan N et al. Tracking the evolution of non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2017; epub ahead of print
2.Abbosh C, BirkBak NJ, Wilson GA et al. Phylogenetic ctDNA analysis depicts early stage lung cancer evolution. Nature 2017; epub ahead of print