In ER-positief endocriene therapie-resistent mammacarcinoom wordt frequent activering van de PI3K-route gezien. Alpelisib in een orale remmer van deze route. Een multinationale fase 1b-studie heeft de veiligheid en werkzaamheid onderzocht van de combinatie van alpelisib plus fulvestrant voor ER-positief gevorderd mammacarcinoom (ABC). Dr. Dejan Juric (Massachusetts General Hospital, Boston) en collega’s publiceren de studie online in JAMA Oncology.¹

De studie includeerde 87 postmenopauzale patiënten van tien centra in vijf landen. De patiënten hadden PIK3CA-veranderde of PIK3CA-wildtype ER-positief ABC. De mediane leeftijd was 58 jaar (range 37 -79 jaar); de patiënten hadden mediaan vijf eerdere lijnen therapie gekregen. In de doseringsescalatiefase kregen de patiënten oraal alpelisib 300 tot 400 mg eenmaal daags plus fulvestrant 500 mg eenmaal daags. Als MTD werd alpelisib 400 mg gezien, en als aanbevolen fase 2-dosering werd gekozen voor alpelisib 300 mg eenmaal daags in combinatie met fulvestrant 500 mg eenmaal daags. Onder de zeventig patiënten die met alpelisib 400 mg eenmaal daags plus fulvestrant 500 mg eenmaal daags werden behandeld waren de meest-frequent graad 3 of 4 adverse events hyperglycemie (22% van de patiënten) en rash (13%); negen patiënten discontinueerden de behandeling permanent wegens AEs. De mediane PFS was langer in patiënten met PIK3CA-veranderde tumoren dan in patiënten met PIK3CA-wildype tumoren (9,1 maanden versus 4,7 maanden). De ORR was 29% in de groep met PIK3CA-veranderde tumoren versus 0 in de groep met PIK3CA-wildtype tumoren.

De onderzoekers concluderen dat de combinatie van alpelisib en fulvestrant een hanteerbaar veiligheidsprofiel heeft in patiënten met ER-positief ABC, met sterkere klinische activiteit voor tumoren met PIK3CA-veranderde dan wildtype tumoren.

1.Juric D, Janku F, Rodón J et al. Alpelisib plus fulvestrant in PIK3CA-altered and PIK3CA-wild-type estrogen receptor-positive advanced breast cancer. A phase 1b clinical trial. JAMA Oncol 2018; epub ahead of print

Summary: An international phase 1b study (87 postmenopausal patients of 10 centers in 5 countries) found that the combination of the PI3Kα-specific inhibitor alpelisib plus fulvestrant had a manageable safety profile and clinical activity for ER-positive advanced breast cancer. The clinical activity was greater in PIK3CA-altered vs wild-type tumors.