PD-1 remmers zoals nivolumab zijn goedgekeurd voor de behandeling van gynecologische maligniteiten met DNA mismatch-repair deficiëntie (dMMR). Er zijn geen betrouwbare voorspellers van de respons op deze behandeling. Een fase 2-studie van Memorial Sloan Kettering Cancer Center (New York) heeft mogelijke voorspellende biomarkers geïnventariseerd. Dr. Claire Friedman en collega’s publiceren de studie in Nature Medicine.¹

De studie includeerde 35 patiënten (mediane leeftijd 64 jaar; range 36-87) met dMMR of hypergemuteerde maligniteiten van uterus of ovarium. De patiënten kregen nivolumab 240 mg iedere twee weken of 480 mg iedere vier weken tot ziekteprogressie of niet-acceptabele toxiciteit. Primaire eindpunten waren objective response rate (ORR) en percentage progressievrije patiënten na 24 weken (PFS24). Secundaire eindpunten waren overall survival (OS), disease control rate (DCR), duur van respons (DOR), en veiligheid. Exploratieve eindpunten waren biomarkers van respons.

De figuur toont de werkzaamheid van nivolumab. Met een ORR van 58,8% (97,5%-bti 40,7-100) en PFS24 van 64,7% (46,5-100) werden de primaire eindpunten bereikt. De DCR was 73,5% (95%-bti 55,6-87,1). De mediane OS werd niet bereikt met mediane follow-up van 42,1 maanden (range 8,9-59,8), en na één jaar waren 79% van de patiënten nog in leven. Treatment-related adverse events werden gezien in 91%, en graad 3 of 4 TRAEs in 29%; er waren geen graad 5 TRAEs. Factoren die geassocieerd waren met PFS24 waren dysfunctionele T-cellen (CD8+PD-1⁺) en hun interactie met PD-L1⁺ cellen, en aanwezigheid van somatische mutaties in MEGF8 of SETD1B.

De onderzoekers concluderen dat de studie de primaire eindpunten (OR en PFS24) bereikt heeft en biomarkers heeft geïdentificeerd die geassocieerd zijn met respons van dMMR gynecologische maligniteiten op PD-1 blokkade.

1.Friedman CF, Manning-Geist BL, Zhou Q et al. Nivolumab for mismatch-repair-deficient or hypermutated gynecological cancer: a phase 2 trial with biomarker analyses. Nature Med 2024-02942-7

Summary: A phase 2 trial at Memorial Sloan Kettering Cancer Center (New York, NY) found efficacy and tolerability of nivolumab for dMMR gynecological cancers, and identified biomarkers associated with efficacy.