Immuuncheckpointremmers (ICIs) hebben aanzienlijke werkzaamheid laten zien voor de behandeling van veel verschillende maligniteiten. In een substantiële fractie van de patiënten wordt duurzame respons op ICIs gezien. Hoewel zeldzaam, kunnen fulminante en fatale toxische bijwerking deze behandelingen compliceren. Dr. Douglas Johnson (Vanderbilt University Medical Center, Nashville TN) en collega’s hebben een systematisch overzicht van de literatuur en meta-analyse uitgevoerd van fatale toxische effecten die geassocieerd kunnen zijn met gebruik van ICIs. Ze publiceren de analyse online in JAMA Oncology.¹

De onderzoekers voerden een retrospectieve analyse uit van de WHO pharmacovigilance database (Vigilyze), een database met meer dan zestien miljoen bijwerkingen van geneesmiddelen, en van databases van zeven academische centra. De geneesmiddelen in kwestie waren anti PD-1 (nivolumab, pembrolizumab), anti PD-L1 (atezolizumab, avelumab, durvalumab), en anti CTLA-4 (ipilimumab, tremelimumab) ICIs, gebruikt in patiënten met maligniteiten tussen begin 2009 en eind januari 2018.

Tijdens de studieperiode werden wereldwijd 613 fatale ICI-geassocieerde toxische gebeurtenissen gerapporteerd. Het spectrum liep sterk uiteen tussen de verschillende regimes. Er waren 193 fatale toxiciteiten geassocieerd met anti CTLA-4, vooral colitis (n=135), terwijl anti PD-1/PD-L1 geassocieerde fatale toxiciteiten bestonden uit pneumonitis (n=333), hepatitis (n=115), en neurotoxische effecten (n=50). Fatale toxiciteiten van combinaties van PD-1/CTLA-4 ICIs waren vooral colitis (n=32) en myocarditis (n=22). Fatale toxiciteiten traden gewoonlijk vroeg na initiatie van de behandeling op (na mediaan 14,5 dagen voor combinatietherapie, 40 dagen voor anti-PD-L1, en 40 dagen voor ipilimumab monotherapie). Van alle gerapporteerde toxiciteiten had myocarditis het hoogste percentage fataliteiten (39,7%), terwijl endocriene gebeurtenissen (2%) en colitis (5%) slechts in een laag percentage van de gebeurtenissen fataal waren.

Onder de 3545 patiënten die ICIs kregen in zeven academische centra had 0,6% een fatale toxiciteit, vooral cardiale en neurologische gebeurtenissen (43% van alle fatale toxiciteiten). De mediane tijd van het eerste symptoom tot overlijden was 32 dagen. Een meta-analyse van 112 studies met 19.217 patiënten liet toxiciteit-gerelateerde fataliteit zien in 0,36% (anti PD-1); 0,38% (anti PD-L1); 1,08% (anti CTLA-4) en 1,23% (PD-1/PD-L1 plus CTLA-4).

De onderzoekers concluderen dat fatale ICI-geassocieerde toxiciteiten zeldzaam zijn. Ze kunnen leiden tot vroeg overlijden met uiteenlopende oorzaken en frequenties afhankelijk van het gebruikte regime.

1.Wang DY, Salem J-E, Cohen JV et al. Fatal toxic effects associated with immune checkpoint inhibitors. A systematic review and meta-analysis. JAMA Oncol 2018; epub ahead of print

Summary: A systematic review of fatal toxic effects associated with use of immune checkpoint inhibitors for cancer found early onset of death with varying causes and frequencies depending on therapeutic regimen.