Oncologisch onderzoek.nl

Patiënten met refractaire, recidiverende, of metastatische solide tumoren hebben een slechte prognose. Een multicenter fase 1-studie in Japan heeft de PARP-remmer olaparib als monotherapie voor refractaire solide tumoren met defectieve homologe recombinatie in pediatrische patiënten geëvalueerd. Dr. Masatoshi Takagi (Medical and Dental University, Tokio) en collega’s publiceren de studie in Cancer.¹

De studie includeerde vijftien patiënten in de leeftijd van 3 tot en met 18 jaar, met refractaire solide tumoren. De patiënten kregen in een standaard 3+3 dose escalation design oraal olaparib 62,5, 125, en 187,5 mg/m² tweemaal daags. De behandeling werd goed verdragen, en de dosering 187,5 mg/m² tweemaal daags werd gekozen als aanbevolen fase 2-dosering. Farmacokinetische analyses lieten doseringsproportionele serumwaarden zien, en farmacodynamische analyses wezen op substantiële remming van PARP-activiteit. Er was objectieve respons in een patiënt met Wilms tumor en in een patiënten met neuroblastoom, voor een ORR van 13,3%.

De onderzoekers concluderen dat olaparib monotherapie goed verdragen werd, en preliminaire antitumoractiviteit had voor pediatrische solide tumoren.

1.Takagi M, Ogawa C, Iehara T et al. First phase 1 clinical study of olaparib in pediatric patients with refractory solid tumors. Cancer 2022; epub ahead of print

Summary: A multicenter phase 1 study in Japan evaluated olaparib monotherapy for refractory solid tumors with defective homologous recombination in children. Olaparib was well tolerated, with two partial responses among fifteen patients.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Lurbinectedine is een selectieve remmer van de oncogeentranscriptie, met werkzaamheid voor kleincellig longcarcinoom. In een preklinische studie is gezien dat lurbinectedine tumorgroei remde in muizen met Ewing sarcoom (ES)-xenograften. Een multinationale fase 2-studie heeft lurbenectedine voor recidiverend ES geëvalueerd. Dr. Vivek Subbiah (MD Anderson Cancer Center, Houston TX) en collega’s publiceren de studie in Clinical Cancer Research.¹

De studie includeerde 28 volwassen patiënten met recidiverend ES, ECOG performance status 2 of beter, adequate orgaanfunctie, geen CNS-metastasen, en één of twee eerdere lijnen chemotherapie voor gevorderde ziekte. De patiënten kregen lurbinectedine 3,2 mg/m² als één-uur infusie iedere drie weken. Het primaire eindpunt was overall response rate. De ORR was 14,3% (95%-bti 4,0-32,7) met mediane duur van respons 4,2 maanden (2,9-5,5), mediane progressievrije overleving 2,7 maanden (1,4-4,3), en mediane overall survival 12,0 maanden (8,5-18,5). Geen van de patiënten overleed of discontinueerde de behandeling wegens toxiciteit.

De onderzoekers concluderen dat lurbinectedine een waardevolle toevoeging kan zijn aan de behandelingen voor ES.

1.Subbiah V, Braña I, Longhi A et al. Antitumor activity of lurbinectedin, a selective inhibitor of oncogene transcription, in patients with relapsed Ewing sarcoma: results of a basket phase II study. Clin Cancer Res 2022; epub ahead of print

Summary: A multinational phase 2 study evaluated lurbinectedin in patients with relapsed Ewing sarcoma. The ORR was 14.3% (95% CI 4.0-32.7) with median duration of response of 4.2 months (2,9-5.5), median PFS 2.7 months (1.4-4.3), and median OS 12.0 months (8.5-18.5). No deaths or discontinuations were due to toxicity. The authors conclude that lurbinectedin could represent a valuable addition to therapies for Ewing sarcoma.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Op HER2 gerichte therapieën kunnen de overleving van patiënten met HER2-positief mammacarcinoom verbeteren, maar zijn ook geassocieerd met verhoogd risico van hematologische, cardiopulmonaire, en andere adverse events (AEs). Een overzicht van de literatuur heeft de incidentie van AEs met verschillende behandelingen voor HER2-positief metastatisch mammacarcinoom (MBC) geïnventariseerd. Prof. Edith Perez (Mayo Clinic, Jacksonville FL) en collega’s publiceren het overzicht in Breast Cancer Research and Treatment.¹

In de literatuur tusseen begin 2009 en februari 2020 vonden de onderzoekers 153 voor het onderwerp relevante publicaties van studies van tezamen 29.238 patiënten met HER2-positief MBC. De patiënten werden behandeld met trastuzumab of biosimilars (78 studies), lapatinib (40), T-DM1 (20), pertuzumab (14), neratinib (8), MM-302 (1), T-DXd (2), tucatinib (3), en pyrotinib (3). Directe vergelijking van incidenties van AEs waren niet mogelijk vanwege heterogeniteit van de studies. De incidentie van graad 3 of hoger AEs liep uiteen van 39,4% met lapatinib tot 66,3% met neratinib. De meest-gerapporteerde hematologische AE, any grade en ongeacht causaliteit, was leukopenie, met incidentie uiteenlopend van 21,4% met T-DXd tot 46,2% met pyrotinib. Interstitiële longziekte werd gezien in 2,7% met trastuzumab tot 5,2% met T-DXd; pneumonitis in 0,2% met lapatinib tot 7,4% met trastuzumab; en verlaagde ejectiefractie in 1% met T-DXd tot 13,6% met trastuzumab. Misselijkheid werd gerapporteerd voor 33,9% met trastuzumab tot 78,3% met T-DXd; braken voor 19,2% met T-DM1 tot 48,2% met T-DXd; diarree voor 19,6% met T-DM1 tot 96,9% met pyrotinib; en hepatotoxiciteit voor 5,9% met lapatinib tot 53,6% met T-DM1.

De onderzoekers concluderen dat bij het beoordelen van profijt-risicoprofielen van verschillende behandelingen voor HER2-positief MBC uiteenlopende AE-profielen dienen te worden overwogen.

1.Perez EA, Dang C, Lee C et al. Incidence of adverse events with therapies targeting HER2-positive metastatic breast cancer: a literature review. Breast Cancer Res Treat 2022; epub ahead of print

Summary: Review of 153 publications between 2009 and 2020 inventorized adverse events of various therapies for HER2-positive metastatic breast cancer.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Er zijn aanwijzingen dat adjuvant denosumab de ziektevrije overleving van patiënten met HR-positief mammacarcinoom (BC) kan verbeteren. Het is niet bekend of toevoegen van denosumab aan neoadjuvant nab-paclitaxel resulteert in verbetering van het pCR-percentage, en het optimale neoadjuvante nab-paclitaxelregime is evenmin bekend. De fase 2b 2 x 2 gerandomiseerde GeparX-studie in Duitsland heeft twee neoadjuvante nab-paclitaxelregimes met of zonder denosumab voor primair BC geëvalueerd. Prof. Sibylle Loibl (German Breast Group, Neu-Isenburg) en collega’s publiceren de studie in JAMA Oncology.¹

GeparX, uitgevoerd in 38 centra, includeerde patiënten met primair BC, stadium cT2-cT4a-d of cT1c met klierpositieve of HR-negatieve ziekte of Ki-67 proliferatie-index hoger dan 20%, of HER2-positieve ziekte. De patiënten werden gerandomiseerd naar al of niet subcutaan denosumab 120 mg iedere vier weken voor zes cycli; en naar nab-paclitaxel 125 mg/m² iedere week gedurende twaalf weken of iedere drie weken op dag één en acht voor vier cycli (dus acht doses); alles gevolgd door vier cycli epirubicine-cyclofosfamide. TNBC-patiënten kregen carboplatine, en HER2-positieve patiënten kregen het trastuzumab-biosimilar ABP980 plus pertuzumab. Het primaire eindpunt was percentage patiënten met pathologisch complete respons.

De studie includeerde één mannelijke patiënt en 779 vrouwelijke patiënten, met mediane leeftijd 49,0 jaar (range 22-80). Het pCR-percentage was 41,0% (90%-bti 37-45) in de groepen met denosumab versus 42,8% (39-47) in de groepen zonder denosumab (p=0,58) ongeacht het BC-subtype. Wekelijks nab-paclitaxel resulteerde in significant (α=0,10) hoger pCR-percentage (44,9%; 90%-bti 41-49) dan driewekelijks dag één en acht nab-paclitaxel (39,0%; 35-43). De pCR-percentages voor de nab-paclitacel schema’s in subgroepen waren alleen significant verschillend voor TNBC (60,4% versus 50,0%; p=0,06). Graad 3 of 4 toxiciteiten waren niet verschillend tussen de groepen met en zonder denosumab. Graad 3 of 4 niet-hematologische toxiciteit waren meer frequent met wekelijks nab-paclitaxel dan met driewekelijks nab-paclitaxel (33,7% versus 24,1%; p=0,004).

De onderzoekers concluderen dat toevoegen van denosumab aan anthracycline/taxaan-gebaseerde neoadjuvante therapie niet resulteerde in hoger pCR-percentage, en dat wekelijks vergeleken met driewekelijks nab-paclitaxel resulteerde in hoger pCR-percentage maar ook hogere toxiciteit.

1.Blohmer J-U, Link T, Reinisch M et al. Effect of denosumab added to 2 different nab-paclitaxel regimens as neoadjuvant therapy in patients with primary breast cancer. The GeparX 2 x 2 randomized clinical trial. JAMA Oncol 2022.1059

Summary: The phase 2b, 2 x 2 randomized GeparX clinical trial at 38 centers in Germany found that addition of denosumab to anthracycline/taxane-based neoadjuvant chemotherapy did not improve pCR rates. Neoadjuvant nab-paclitaxel at a dosage of 125 mg/m² weekly significantly improved the pCR rate compared with the days 1 and 8 every three weeks schedule, overall and in TNBC, but generated higher toxicity.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Isatuximab (Isa) is een anti-CD38 monoklonaal antilichaam. De multinationale fase 3-studie IKEMA randomiseerde patiënten met recidiverend of refractair multipel myeloom (RRMM) naar carfilzomib-dexamethason (Kd) met of zonder Isa. Vorig jaar is een interimanalyse gepubliceerd die liet zien dat toevoeging van Isa aan KD resulteerde in significante verbetering van de progressievrije overleving. Prof. Philippe Moreau (Academisch Ziekenhuis Nantes, Frankrijk) en collega’s publiceren nu in Annals of Oncology een update van de studie.¹



IKEMA werd uitgevoerd in 69 centra in zestien landen op vier continenten. De studie includeerde 302 volwassen MM-patiënten die één, twee, of drie eerdere lijnen therapie hadden gekregen. De patiënten werden 3:2 gerandomiseerd naar Isa-Kd (n=179) of Kd (n=123). De behandeling werd voortgezet tot progressie of niet-acceptabele toxiciteit. Het primaire eindpunt was progressievrije overleving. De nu gepubliceerde analyse werd uitgevoerd na 159 PFS-gebeurtenissen.

De mediane follow-up was 44 maanden, en 49 patiënten (27,4%) in de Isa-Kd arm en 11 (8,9%) in de Kd-arm werden nog volgens studieprotocol behandeld. De PFS was significant beter met Isa-Kd (mediaan 35,7 maanden) dan met Kd (mediaan 19,2 maanden; HR 0,58; 95%-bti 0,42-0,79). De mediane PFS2 was 47,2 maanden in de Isa-Kd groep versus 35,6 maanden in de Kd-groep (HR 0,68; 95%-bti 0,50-0,94). Complete respons werd gezien in 44,1% met Isa-Kd versus 28,5% met Kd, en MRD-negatieve complete respons in 33,5% versus 15,4%. Ernstige treatment-emergent adverse events werden gerapporteerd voor 70,1% met Isa-Kd versus 59,8% met Kd. De meest-gerapporteerde any-grade niet-hematologische TEAEs met Isa-Kd waren infusiereactie (45,8% van de patiënten), diarree (39,5%), hypertensie (37,9%), en bovenste-luchtweginfectie (37,3%).

De onderzoekers concluderen dat Isa-Kd voor RRMM resulteerde in uitstekende respons en mPFS, met eveneens profijt in een volgende lijn van behandeling, en manageable veiligheidsprofiel.

1.Moreau P, Dimopoulos MAC, Mikhael J et al. VP5-2022: updated progression-free survival (PFS) and depth of response in IKEMA, a randomized phase III trial of isatixumab, carfilzomib and dexamethasone (Isa-Kd) vs Kd in relapsed multiple myeloma (MM). Ann Oncol 2022.04.13

Summary: Updated results of the multinational phase III IKEMA trial showed that the isatuximab-carfilzomib-dexamethasone regimen for relapsed or refractory multiple myeloma induced unprecendented mPFS and responses with a non-lenalidomide regimen, with benefit in subsequent line and a manageable safety profile.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Gebruik van 5α-reductaseremmers (5-ARIs) is werkzaam voor symptomen die samenhangen met benigne prostaathyperplasie. Er zijn aanwijzingen dat 5-ARIs geassocieerd zijn met verlaagde incidentie van prostaatcarcinoom (PCa). Een bevolkings-gebaseerde cohortstudie in Stockholm heeft de associatie van gebruik van 5-ARI door mannen zonder voorafgaande PCa-diagnose met prostaatcarcinoom-specifieke mortaliteit (PCM) geïnventariseerd. PhD-student Lars Björnebo (Karolinska Instituut, Stockholm) en collega’s publiceren de studie in JAMA Oncology.¹

Tussen begin 2007 en eind 2018 includeerde de studie 429.977 mannen die tenminste een jaar voor inclusie een PSA-test hadden ondergaan. Onder deze mannen waren er 26.190 die na de PSA-test 5-ARIs voorgeschreven hadden gekregen. De mediane leeftijd was 66 jaar (IQR 61-73) in de 5-ARI-groep en 57 jaar (50-64) in de controlegroep. De mediane follow-up 8,2 jaar (IQR 4,9-10) met 2.257.619 persoonsjaren in de 5-ARI groep, en 124.008 persoonsjaren in de controlegroep. De mediane blootstelling aan 5-ARIs was 4,5 jaar (IQR 2,1-7,4). Tijdens de follow-up overleden 35.767 mannen (8,3%), onder wie 852 aan PCa. Het PCM-risico was significant lager in de 5-ARI groep met langere blootstelling aan de behandeling (0,1-2 jaar HR 0,89; 95%-bti 0,84-1,25; langer dan 8 jaar HR 0,44; 95%-bti 0,27-0,74). Er waren geen significante verschillen in all-cause mortaliteit tussen de 5-ARI groep en de controlegroep. Mannen in de 5-ARI groep ondergingen vaker PSA-testen en biopsieën dan mannen in de controlegroep (mediaan per jaar 0,63 versus 0,33 respectievelijk 0,22 versus 0,12).

De onderzoekers concluderen dat langere behandeling met 5-ARIs geassocieerd was met lagere PCM onder mannen zonder voorafgaande PCa-diagnose.

1.Björnebo L, Nordström T, Discacciati A et al. Association of 5α-reductase inhibitors with prostate cancer mortality. JAMA Oncol 2022.1501

Summary: A population-based cohort study in Sweden found that longer use of 5α-reductase inhibitors for benign prostate hyperplasia in men without previous prostate cancer diagnosis was associated with reduced prostate cancer mortality.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Patiënten met eerder behandeld ER-positief HER2-negatief gevorderd mammacarcinoom (ABC) hebben een slechte prognose. Elacestrant is een nieuwe oraal-beschikbare selective estrogen receptor degrader (SERD). De multinationale fase 3-studie EMERALD heeft elacestrant vergeleken met standaard endocriene therapie. Dr. Aditya Bardia (Massachusetts General Hospital, Boston) en collega’s publiceren de studie in het Journal of Clinical Oncology.¹

EMERALD includeerde patiënten met ER-positief HER2-negatief ABC die één of twee lijnen endocriene therapie, een CDK4/6-remmer, en ten hoogste één lijn chemotherapie hadden gekregen. De patiënten werden gerandomiseerd naar elacestrant 400 mg eenmaal daags (n=239) of standard-of care endocriene monotherapie (SOC; n=238). Het primaire eindpunt was centraal geblindeerd beoordeeld progressievrije overleving, onder alle patiënten en onder patiënten met detecteerbare ESR1-mutatie (47,8% van de patiënten).

De figuur toont de PFS met elacestrant versus SOC onder alle patiënten (panel A), elacestrant versus SOC onder patiënten met ESR1-mutatie (panel B), elacestrant versus fulvestrant onder alle patiënten (panel C), en elacestrant versus fulvestrant onder patiënten met ESR1-mutatie. De PFS was langer met elacestrant dan met SOC onder alle patiënten (HR 0,70; p=0,002) en onder patiënten met ESR1-mutatie (HR 0,55; p=0,0005). Behandelings-gerelateerde graad 3 of 4 adverse events werden gerapporteerd voor 7,2% van de patiënten in de elacestrantgroep en 3,1% van de patiënten in de SOC-groep. Discontinuering vanwege TRAEs was nodig in 3,4% versus 0,9%.

De onderzoekers concluderen dat elacestrant vergeleken met SOC resulteerde in verlaging van het risico van progressie met 30% onder alle patiënten en met 45% onder patiënten met ESR1-mutatie. De veiligheid van elacestrant was manageable.

1.Bidard F-C, Kaklamani VG, Neven P et al. Elacestrant (oral selective estrogen receptor degrader) versus standard endocrine therapy for estrogen receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer: results from the randomized phase III EMERALD trial. J Clin Oncol 2022

Summary: The multinational phase 3 EMERALD study evaluated the novel SERD elacestrant versus standard-of-care endocrine therapy for previously treated ER-positive, HER2-negative advanced breast cancer. Elacestrant versus SOC reduced the risk of progression or death by 30% among all patients and by 45% among patients with detectable ESR1-mutation.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

De multinationale fase 3b-studie RESPONSE-2 randomiseerde volwassen patiënten met inadequaat-gecontroleerde polycythemia vera (PV) zonder splenomegalie 1:1 naar de JAK1/2-remmer ruxolitinib (n=74) of beste beschikbare therapie (BAT; n=75). In 2017 zijn de resultaten gepubliceerd voor het primaire eindpunt, hematocriet-controle na 28 weken, met superieure werkzaamheid voor ruxolitinib versus BAT (62% versus 19%; OR 7,28; p<0,0001). Prof. Francesco Passamonti (Ospedale di Circolo, Varese, Italië) en collega’s publiceren nu in The Lancet Haematology secundaire eindpunten van de studie na vijf jaar follow-up.¹

RESPONSE-2 werd uitgevoerd in 48 centra in tien landen in Azië en Europa, en in Australië en Canada. De patiënten kregen ruxolitinib of BAT gedurende ten hoogste 80 weken. De BATs waren hydroxyurea, interferon of gepegyleerd interferon, pipobroman, lenalidomide, of geen behandeling. Tussen week 28 en week 80 gingen 58 (77%) van de BAT-patiënten over op ruxolitinib. Er waren 97 patiënten die ruxolitinib kregen tot en met week 260 (59 patiënten in de ruxolitinibgroep en 38 patiënten na crossover). Gedurende vijf jaar follow-up bleef het mediane hematocrietniveau onder de patiënten in de ruxolitinibgroep lager dan 45%. Zestig flebotomieprocedures waren vereist onder 74 ruxolitinib-patiënten in 260 weken, versus 106 onder 75 BAT-patiënten. Het vijf-jaars overall survival percentage was 96% (95%-bti 87-99) in de ruxolitinibgroep en 91% (80-96) in de BAT-groep. Ruxolitinib werd goed verdragen.

De onderzoekers concluderen dat deze resultaten gebruik van ruxolitinib als tweedelijns therapie voor patiënten met inadequaat-gecontroleerde PV zonder splenomegalie steunen.

1.Passamonti F, Palandri F, Saydam G et al. Ruxolitinib versus best available therapy in inadequately controlled polycythaemia vera without splenomegaly (RESPONSE-2): 5-year follow-up of a randomised, phase 3b study. Lancet Haematol 2022; epub ahead of print

Summary: Five-year results from the multinational phase 3b RESPONSE-2 study support the use of ruxolitinib as second-line therapy for patients with inadequately controlled polycythemia vera without splenomegaly.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)