Oncologisch onderzoek.nl

De multinationale fase 3-studie ESPAC4 randomiseerde patiënten met pancreas ductaal adenocarcinoom (PDAC) naar adjuvant gemcitabine plus capecitabine (GemCap) of alleen gemcitabine. In 2017 is gepubliceerd dat na mediaan 43,2 maanden follow-up de mediane overall survival significant beter was met GemCap dan met gemcitabine. Later liet de PRODIGE24-CCTG PA.6 studie nog betere overleving zien met mFOLFIRINOX, zij het met meer restrictieve inclusiecriteria. Prof. John Neoptolemos (Universität Heidelberg, Duitsland) en collega’s publiceren in het Journal of Clinical Oncology lange-termijn resultaten van ESPAC4, na mediaan 104 maanden follow-up.¹

ESPAC4 includeerde 732 patiënten, onder wie 367 in de gemcitabinegroep en 365 in de GemCapgroep. Na 104 maanden follow-up waren 566 van deze patiënten overleden. Panel A laat zien dat onder alle patiënten de mediane OS 28,4 maanden was in de gemcitabinegroep en 31,6 maanden in de GemCapgroep (HR 0,83; p=0,031). Panel B laat zien dat het profijt van GemCap boven gemcitabine werd gedreven door patiënten die R0-resectie hadden ondergaan (mediane OS 49,9 maanden versus 32,2 maanden; HR 0,63; p=0,002) en dat er geen significant verschil was in mediane OS met GemCap versus gemcitabine onder de patiënten die R1-resectie hadden ondergaan. Het vijf-jaar OS-percentage was significant hoger met GemCap dan met gemcitabine onder lymfekliernegatieve patiënten (59% versus 53%; p=0,04) maar niet onder lymfeklierpositieve patiënten (p=0,225). In de subgroep van ESPAC4 patiënten die niet voldeden aan de inclusiecriteria van PRODIGE24 (n=193) was de mediane OS 25,9 maanden met GemCap versus 20,7 maanden met gemcitabine (HR 0,71; p=0,038).

De onderzoekers concluderen dat adjuvant GemCap een standaard-optie is voor PDAC-patiënten die niet in aanmerking komen voor mFOLFIRINOX. Exploratieve evidentie wijst uit dat GemCap vooral werkzaam is onder R0-patiënten en onder lymfekliernegatieve patiënten.

1.Palmer DH, Jackson R, Springfield C et al. Pancreatic adenocarcinoma: long-term outcomes of adjuvant therapy in the ESPAC4 phase III trial. J Clin Oncol 2024.01118

Summary: Long-term follow-up of the multinational phase 3 ESPAC4 trial showed that the combination of gemcitabine and capecitabine is a standard adjuvant option for PDAC patients who are not eligible for mFOLFIRINOX, with exploratory evidence suggesting that the combination is particularly efficacious in R0 patients and lymph node-negative patients.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Osimertinib kan vergeleken met eerste- of tweedegeneratie EGFR-TKIs de oncologische uitkomsten van patiënten met EGFR-gemuteerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) verbeteren, maar er zijn ook aanwijzingen voor een verhoogd risico van cardiale gebeurtenissen met osimertinib. Een retrospectieve cohortstudie van National Cheng Kung Universiteit (Tainan, Taiwan) heeft cancer therapy-related cardiac events (CTRCEs) met osimertinib voor EGFR-gemuteerd NSCLC vergeleken met CTRCEs met andere EGFR-TKIs. Prof. Sheng-Hsiang Lin en collega’s publiceren de studie in JAMA Network Open.¹

De studie includeerde 401 patiënten die tussen september 2019 en augustus 2022 begonnen met een EGFR-TKI voor EGFR-gemuteerd NSCLC (63,1% vrouwen, gemiddelde leeftijd 69,2 ± 11,3 jaar). Er waren 195 patiënten die osimertinib kregen en 206 die een andere EGFR-TKI kregen. De patiënten werden mediaan 23,2 maanden gevolgd (IQR 15,2-31,5) voor CTRCEs, waaronder nieuwe aritmie, hartklepziekte, myocardinfarct, en hartfalen. De figuur laat zien dat de incidentie van CTRCEs hoger was in de osimertinibgroep dan in de groep die andere EGFR-TKIs had gekregen (14,9% versus 4,4%). Na corectie voor leeftijd, geslacht, roken, alcoholgebruik, body mass index, cardiovasculaire comorbiditeiten, thorax-radiotherapie, en gebruik van cardiovasculaire medicaties was het risico van CTRCEs significant hoger met osimertinib dan met andere EGFR-TKIs (sHR 4,00; p<0,001). CTRCEs waren onafhankelijk geassocieerd met overall survival.

De onderzoekers concluderen dat onder patiënten met EGFR-gemuteerd NSCLC osimertinib vergeleken met andere EGFR-TKIs geassocieerd was met verhoogd risico van CTRCEs.

1.Lin C-Y, Chang W-T, Su P-L et al. Cardiac events and survival in patients with EGFR-mutatend non-small cell lung cancer treated with osimertinib. JAMA Network Open 2024;7:e2448364

Summary: A retrospective cohort study in Taiwan found that among patients with EGFR-mutated NSCLC, use of osimertinib compared with other EGFR TKIs was associated with increased risk of cancer therapy-related cardiac events.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

De huidige chemotherapieregimes voor patiënten met vroeg-stadium HER2-positief mammacarcinoom (HER2+ BC) zijn geassocieerd met aanzienlijke morbiditeit. Een fase 1-studie van Moffitt Cancer Center (Tampa FL) heeft intratumorale toediening van conventionele type 1 dendritische cellen (cDC1) in combinatie met HER2-gerichte therapie voorafgaand aan chemotherapie en chirurgie voor vroeg-stadium HER2+ BC geëvalueerd. Dr. Brian Czerniecki en collega’s publiceren de studie in JAMA Oncology.¹

De studie includeerde 12 patiënten met vroeg-stadium HER2+ BC met tumoren met een diameter 1 cm of groter. De patiënten kregen zes doses intratumorale toediening van cDC1 eens per week, samen met zes drie-wekelijks cycli van trastuzumab en pertuzumab beginnend op dag één van de cDC1-toediening. Daarna kregen de patiënten neoadjuvante paclitaxel, gevolgd door chirurgie. cDC1 werd gegeven in twee doseringsniveaus (DLs): zes patiënten kregen 50 miljoen cellen en zes patiënten kregen 100 miljoen cellen. Primaire eindpunten waren veiligheid en immuunrespons, en secundaire eindpunt was antitumoractiviteit bepaald met borst-MRI en residual cancer burden bij chirurgie.

De meest-frequente adverse events met cDC1 waren graad 1 of 2 chills (50% van de patiënten), hoofdpijn (33%), en injectieplaatsreacties (33%). DL2 was geassocieerd met verlaagde ant-HER2 CD4 T-helper 1 bloedrespons, met concomitante toename van innate en adaptieve responsen in de tumor. Pre-immuuntherapie en post-immuuntherapie borst-MRI resultaten lieten 9 objectieve responsen, 6 partiële responsen, 3 complete responsen, en 3 stabiele ziekten zien. Na chirurgie hadden zeven van twaalf patiënten pathologisch complete respons.

De onderzoekers concluderen dat intratumorale toediening van cDC1 en trastuzumab-pertuzumab voorafgaand aan neoadjuvante chemotherapiegoed verdragen werd en actief was onder patiënten met vroeg-stadium HER2+ BC.

1.Han HS, Aldrich AL, Garg SK et al. Alteration of the tumor environment with intratumoral dendritic cells before chemotherapy in ERBB2 breast cancer. A nonrandomized clinical trial. JAMA Oncol 2024.5371

Summary: A phase 1 trial at Moffitt Cancer Center (Tampa, FL) found that administration of intratumoral conventional type 1 dendritic cells in combinationa with trastuzumab and pertuzumab before chemotherapy was well tolerated and had activity among patients with HER2-positive breast cancer.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

BCMA-gerichte CAR T-celtherapie heeft respons geïnduceerd in patiënten met gevorderd myeloom, maar in veel patiënten is relapse gezien. G protein-coupled receptor, class C, group 5, member D (GPRC5D) is geïdentificeerd als een immuuntherapeutisch target in multipel myeloom. Een fase 1-studie van Memorial Sloan Kettering Cancer Center (New York) heeft de GPRC5D-gerichte CAR T-celtherapie MCARH109 voor recidiverend of refractair multipel myeloom (RRMM) geëvalueerd. In 2022 is gepubliceerd dat de behandeling in een hoogst-verdragen dosering van 150 x 10⁶ CAR T-cellen veilig was en respons induceerde in 71% van de patiënten. Dr. Sham Mailankody en collega’s publiceren een update van de studie in het Journal of Clinical Oncology.¹


De studie includeerde 17 patiënten, met mediane follow-up van 37 maanden. Onder de 12 van 17 patiënten met respons waren 7 van 10 patiënten (70%) die eerder BCMA-gerichte therapie hadden gekregen. De mediane duur van respons was 8,6 maanden (95%-bti 5,7-NR), met twee patiënten die stringente complete respons hadden op het moment van laatste follow-up, na 32 respectievelijk 41 maanden. De mediane overall survival werd niet bereikt, met een drie-jaars OS-percentage van 59% (95%-bti 40-88). Mogelijk verlies van GPRC5D werd met immuunhistochemie gezien in 6 van 10 patiënten bij relapse.

De onderzoekers concluderen dat MCARH109 langdurige activiteit had in sommige patiënten met RRMM.

1.Jurgens EM, Firestone RS, Chaudhari J et al. Phase I trial of MCARH109, a G protein-coupled receptor class C group 5 member D (GPRC5D)-targeted chimeric antigen receptor T-cell therapy for multiple myeloma: an updated analysis. J Clin Oncol 2024-01785

Summary: Update of a phase 1 trial at Memorial Sloan Kettering Cancer Center (New York, NY) found long-term activity of the GPRC5D-targeted MCARH109 CAR T-cell therapy among patients with relapsed or refractory multiple myeloma.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Patiënten met ER-positief mammacarcinoom hebben een lange-termijn risico van afstandsmetastase, en dit risico is hoger in premenopauzale dan in postmenopauzale patiënten. Gerandomiseerde studies met lange-termijn follow-up zijn vereist voor een beter inzicht in profijt van behandeling. Een secundaire analyse van de Stockholm tamoxifen trials (STO 2, STO-3, en STO-5) met 20 jaar complete follow-up heeft de impact van menopauzale status op het lange-termijn profijt van tamoxifen onderzocht. Dr. Annelie Johansson (Karolinska Instituut, Stockholm) en collega’s publiceren de analyse in het Journal of the National Cancer Institute.¹

De figuur toont het CONSORT diagram van de nu gepubliceerde analyse, die 1242 patiënten met ER-positief HER2-negatief mammacarcinoom includeerde. De patiënten werden gerandomiseerd naar twee tot vijf jaar 40 mg adjuvant tamoxifen per dag of geen endocriene therapie. Het eindpunt van de analyse was afstandsmetastasevrij interval (DRFI).

Onder premenopauzale patiënten werd een statistisch significant profijt van tamoxifen gezien voor lymfekliernegatieve tumoren (aHR 0,46; 95%-bti 0,24-0,87), PR-positieve tumoren (0,61; 0,41-0,91), en genomisch laag-risico tumoren (0,47; 0,26-0,85), maar dit profijt hield alleen onder genomisch laag-risico tumoren langer dan tien jaar aan. Onder postmenopauzale patiënten werd lange-termijn profijt van tamoxifen gezien voor alle goede-prognose markers, waaronder laaggradige tumoren (aHR 0,55; 95%-bti 0,41-0,73), lymfekliernegatieve tumoren (0,44; 0,30-0,64), PR-positieve tumoren (0,60; 0,44-0,80), Ki-67 laag tumoren (0,51; 0,38-0,68), en genomisch laag-risico tumoren (0,53; 0,37-0,74); dit profijt was onafhankelijk van de tumorgrootte: ≤20 mm 0,55 (0.39-0,77) en >20 mm 0,64 (0,44-0,94). Premenopauzale patiënten zonder slechte-prognose tumor kenmerken (clinical marker score 0) hadden vroeg profijt en postmenopauzaal lange-termijn profijt van tamoxifen.

De onderzoekers concluderen dat het profijt van adjuvant tamoxifen beïnvloed wordt door de menopauzale status.

1.Johansson A, Dar H, Nordenskjöld A et al. Differential long-term tamoxifen benefit by menopausal status in breast cancer patients: secondary analysis of a controlled randomized clinical trial. J Natl Cancer Inst 2024;djae268

Summary: Secondary analysis of breast cancer patients from three Stockholm tamoxifen trials with 20 years complete follow-up found differential tamoxifen benefit by menopausal status.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Het aminozuur arginine speelt een rol in de regulering van activiteit van T-cel lymfocyten. Argininedeficiëntie in de micro-ongeving van de tumor kan resulteren in gestoorde T-celrespons. Een post hoc analyse van de Canadese CO.26 studie heeft de associatie tussen de plasma-argininespiegel en de uitkomsten met immuuncheckpointremmers (ICIs) voor metastatisch colorectaalcarcinoom onderzocht. Dr. Lucy Ma (Princess Margaret Cancer Centre, Toronto) en collega’s publiceren de analyse in het Journal for ImmunoTherapy of Cancer.¹

CO.26 randomiseerde 180 patiënten met refractair mCRC naar durvalumab plus tremelimumab (D+T) versus beste ondersteunende zorg (BSC). Onder de 180 patiënten in de studie waren baseline plasma-arginine waarden bekend voor 161 patiënten. De mediane baseline plasma-argininespiegel was 10.700 ng/ml; deze waarde werd gebruikt als afsnijwaarde tussen arginine-hoog en arginine-laag patiënten. De figuur laat zien dat de baseline plasma-argininespiegel niet geassocieerd was met overall survival in de BSC-arm, maar wel in de D+T arm (mediane OS 7,62 maanden in de arginine-hoog groep versus 5,27 maanden in de arginine-laag groep (HR 0,68; p=0,048). Onder arginine-hoog patiënten was D+T vergeleken met BSC geassocieerd met significant betere OS (mediaan 7,62 maanden versus 3,09 maanden; HR 0,61; p=0,047); dit was niet het geval onder de arginine-laag patiënten (mediaan 5,27 maanden versus 4,27 maanden; HR 0,87; p=0,61).

De onderzoekers concluderen dat onder patiënten die D+T kregen voor mCRC, een hoge baseline plasma-argininespiegel voorspellend was voor betere OS.

1.Ma LX, Titmuss E, Loree JM et al. Plasma arginine as a predictive biomarker for outcomes with immune checkpoint inhibition in metastatic colorectal cancer: a correlative analysis of the CCTG CO.26 trial. J ImmunoTher Cancer 2024-010094

Summary: Post hoc analysis of the Canadian CO.26 trial found that high baseline plasma arginine level was predictive of improved overall survival in patients receiving durvalumab plus tremelimumab for metastatic colorectal cancer.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

De SOLAR-1 studie heeft werkzaamheid laten zien van de PI3K-remmer alpelisib plus fulvestrant voor HR-positief HER2-negatief PIK3CA-gemuteerd gevorderd mammacarcinoom (aBC). Cohort A van de multinationale fase 2-studie BYLieve evalueerde de combinatie van alpelisib plus fulvestrant voor PIK3CA-gemuteerd aBC na progressie op of na een CDK4/6-remmer plus een aromataseremmer als onmiddellijk voorafgaande behandeling. Prof. Hope Rugo (University of California San Francisco) en collega’s publiceren resultaten van het cohort in The Lancet Oncology.¹




BYLieve werd uitgevoerd in 114 centra in achttien landen. De studie includeerde volwassen patiënten met een ECOG performance status 2 of beter, met niet meer dan twee eerdere lijnen van systemische therapie en niet meer dan één eerdere lijn chemotherapie. In cohort A kregen de patiënten oraal alpelisib 300 mg eenmaal daags (continu) plus intramusculair fulvestrant 500 mg op dag één van elke vier-weekse cyclus en op dag vijftien van de eerste cyclus. Het primaire eindpunt was percentage patiënten zonder ziekteprogressie na zes maanden onder de patiënten met centraal-bevestigde PIK3CA-gemuteerde tumoren.

Onder de 127 in het cohort geïncludeerde patiënten met tenminste 18 maanden follow-up waren er 119 met centraal-bevestigde PIK3CA-mutatie. Op het moment van data cutoff voor de nu gepubliceerde analyse was de mediane follow-up 21,8 maanden (IQR 10,8-37,6). Vierenzestig patiënten (53,8%; 95%-bti 44,4-63,0) waren na zes maanden in leven zonder ziekteprogressie. De meest-frequente graad 3 of hoger adverse events waren hyperglycemie (29%) van de patiënten, rash (10%) en maculopapulaire rash (9%). Ernstige AEs werden gezien in 29%. Er waren geen graad 5 TRAEs.

De onderzoekers concluderen dat alpelisib plus fulvestrant werkzaam was met manageable toxiciteit onder patiënten met PIK3CA-gemuteerd HR-positief HER2-negatief aBC na progressie op een CDK4/6-remmer plus een aromataseremmer.

1.Rugo HS, Lerebours F, Ciruelos E et al. Alpelisib plus fulvestramt in PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive advanced breast cancer after a CDK4/6 inhibitor (BYLieve): one cohort of a phase 2, multicentre, open-label, non-comparative study. Lancet Oncol 2024;25:E629-E638

Summary: Cohort A of the multinational phase 2 BYLieve study found activity with manageable toxicity of alpelisib plus fulvestrant for PIK3CA-mutated, HR-positive, HER2-negative advanced breast cancer after progression on a CDK4/6 inhibitor plus an aromatase inhibitor.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Onder patiënten met resectabel adenocarcinoom van maag of slokdarm-maagovergang (GAC/GEJAC) is microsatellietinstabiliteit (MSI-H) geassocieerd met betere overleving, maar beperkt profijt van chemotherapie. Het is denkbaar dat immuuntherapie de noodzaak van chemotherapie of chirurgie kan elimineren. De multicenter fase 2-studie INFINITY in Italië heeft de combinatie van tremelimumab plus durvalumab (TD) als neoadjuvante of niet-operatieve managementstrategie voor resectabel GAC/GEJAC geëvalueerd. Dr. Filippo Pietrantonio (Istituto Nazionale dei Tumori, Milaan) en collega’s publiceren de studie in Annals of Oncology.¹

INFINITY werd uitgevoerd in twee cohorten. Cohort 1 includeerde 18 patiënten die neoadjuvant TD kregen voor resectabel dMMR/MSI-H GAC/GEJAC tussen mei 2021 en maart 2022. De patiënten ondergingen chirurgie tussen week 15 en week 18. Het primaire eindpunt was percentage patiënten met pathologisch complete respons (pCR) of majeure pathologische respons (MPR). Onder de 15 evalueerbare patiënten werden pCR en MPR gezien in 60% respectievelijk 80%. Met mediaan 28,1 maanden follow-up waren de 24-maands percentages voor GC-specifieke overleving en overall survival 85% respectievelijk 92%.

Omdat het pCR-percentage in patiënten met T4-tumoren slechts 17% bedroeg werden T4-patiënten geëxcludeerd voor cohort 2, dat tussen januari 2023 en januari 2024 18 patiënten includeerde die TD kregen. Eén patiënt besloot na één cyclus toch geopereerd te willen worden. Onder de 17 evalueerbare patiënten hadden 13 klinisch complete respons. Deze patiënten ondergingen geen chirurgie. Met mediaan 11,5 maanden follow-up werd lokale hergroei gezien in één patiënt die chirurgie onderging. Het 12-maands gastrectomievrije overlevingspercentage was 64,2%.

De onderzoekers concluderen dat TD een veelbelovende chemotherapie-vrije neoadjuvante strategie is voor resectabel dMMR/MSI-H GAC/GEJAC, en dat INFINITY de eerste feasibiliteits-resultaten biedt van TD als non-operative management strategie in deze setting.

1.Raimondi A, Lonardi S, Murgioni S et al. Tremelimumab and durvalumab as neoadjuvant or non-operative management strategy of patients with microsatellite instability-high resectable gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the INFINITY study by GONO. Ann Oncol 2024.11.016

Summary: The multicenter phase 2 INFINITY study in Italy found promising activity of a chemo-free tremelimumab-durvalumab regimen as preoperative treatment in dMMR/MSI-H GAC/GEJAC and provided the first available feasibility results of a non-operative management strategy in this disease setting.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)