Oncologisch onderzoek.nl

Veneuze trombo-embolie (VTE) is een belangrijke complicatie van maligniteiten en behandelingen voor maligniteiten. Een studie van Memorial Sloan Kettering Cancer Center (New York) heeft de incidentie van en risicofactoren voor VTE geïnventariseerd in patiënten die neoadjuvante chemotherapie (NACT) krijgen voor ovariumcarcinoom. Dr. Elizabeth Jewell en collega’s publiceren de studie in Gynecologic Oncology.¹

Tussen begin april 2015 en eind september 2018 kregen 290 patiënten in MSKCC neoadjuvante chemotherapie voor ovariumcarcinoom. VTE, gedefinieerd als diepe veneuze trombose en/of pulmonaire embolie, werd vastgesteld in 75 van deze patiënten (25,9%). Veertig patiënten (13,8%) hadden VTE voor aanvang van de NACT, 27 andere patiënten (11,6%) ontwikkelden VTE tijdens de NACT-periode, zes (3,9%) tijdens de intraoperatieve en 28-daagse postoperatieve periode, en twee (1,3%) tijdens de adjuvante periode. FIGO stadium IV ziekte was de enige factor die geassocieerd was met verhoogd risico van new-onset VTE (OR 3,9; p=0,03).

De onderzoekers concluderen dat patiënten die NACT kregen voor ovariumcarcinoom een bijzonder hoog risico van VTE hadden, hetzij bij presentatie of tijdens de NACT.

1.Basaran D, Boerner T, Suhner J et al. Risk of venous thromboembolism in ovarian cancer patients receiving neoadjuvant chemotherapy. Gynecol Oncol 2021; epub ahead of print

Summary: A study at Memorial Sloan Kettering Cancer Center (New York, NY) found that among patients receiving neoadjuvant chemotherapy for ovarian cancer the overall risk of venous thromboembolism was higher than 25%; either before NACT (13.8%), during NACT (11.6%), during the intraoperative and 28-day postoperative period (3.9%), and during the adjuvant period (1.3%). 

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

De multinationale fase 3-studie IMpower150 (240 centra in 26 landen) randomiseerde patiënten die niet eerder systemische therapie hadden gekregen voor metastatisch niet-squameus niet-kleincellig longcarcinoom (mnsqNSCLC) naar vier tot zes drie-weekse cycli van drie behandelingen: azetolizumab plus carboplatine plus paclitaxel (ACP; n=402), bevacizumab plus carboplatine plus paclitaxel (BCP; n=400), of atezolizumab plus bevacizumab plus carboplatine plus paclitaxel (ABCP; n=400). In 2018 is gepubliceerd dat met mediaan 15,5 maanden follow-up de progressievrije overleving en overall survival langer waren in de ABCP-groep dan in de BCP-groep, ongeacht PD-L1 expressiestatus en EGFR- of ALK-veranderingen. Dr. Mark Socinski (AdventHealth Cancer Institute, Orlando FL) en collega’s publiceren nu in het Journal of Thoracic Oncology finale OS-analyses van de studie.¹

De mediane follow-up op het moment van de nu gepubliceerde analyse was 39,8 maanden. Vergelijking van OS voor ACP versus BCP liet een numeriek, maar niet statistisch significant, langere OS met ACP zien (mediaan 19,0 versus 14,7 maanden; HR 0,84; 95%-bti 0,71-1,00). De OS was wel significant langer met ABCP versus BCP (mediaan 19,5 versus 14,7 maanden; HR 0,80; 95%-bti 0,67-0,95). Exploratieve analyses in PD-L1 expressie gedefinieerde subgroepen lieten langer mediane OS zien met ABCP en ACP versus BCP in de PD-L1 hoog en de PD-L1 positieve subgroepen. In de PD-L1 negatieve subgroepen was de mediane OS similar met ACBP en ACP versus BCP. Er waren geen nieuwe veiligheidssignalen.

De onderzoekers concluderen dat bij de finale OS-analyse van de studie ACP vergeleken met BCP resulteerde in numeriek maar niet statistisch significant betere OS. Met twintig maanden extra follow-up was de OS nog steeds beter met ABCP dan met BCP.

1.Socinski MA, Nishio M, Jotte RM et al. IMpower150 final overall survival analyses for atezolizumab plus bevacizumab and chemotherapy in first-line metastatic nonsquamous non-small cell lung cancer. J Thor Oncol 2021.07.009

Summary: The multinational phase 3 IMpower150 study (240 centers in 26 countries) randomized patients with previously not systemically treated metastatic nonsquamous NSCLC to 4 to 6 cycles of atezolizumab plus carboplatin and paclitaxel (ACP), bevacizumab plus carboplatin and paclitaxel (BCP), or atezolizumab plus bevacizumab plus carboplatin and paclitaxel (ABCP). Final OS analyses after median 39.8 months of follow-up showed numerical, but not statistically significant improved OS with ACP versus BCP (median 19.0 versus 14.7 months; HR 0.84; 95% CI 0.71-1.00) and statistically significant OS benefit with ABCP versus BCP (median 15.5 versus 14.7 months; HR 0.80; 95% CI 0.67-0.95).

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Merkelcelcarcinoom is een agressieve huidmaligniteit die geassocieerd is met aanwezigheid van klonaal geïntegreerd merkelcel polyomavirus (MCPyV), blootstelling aan UV-straling, hogere leeftijd, en immuunsuppressie. Voor de beschikbaarheid van immuuncheckpointremmers had metastatisch merkelcelcarcinoom (mMCC) een slechte prognose, met een vijf-jaars overall survival-percentage van ongeveer 14%. De multinationale fase 2-studie JAVELIN Merkel 200 heeft eerstelijns avelumab (anti-PD-L1) voor mMCC geëvalueerd. Dr. Sandra D’Angelo (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York) en collega’s publiceren de studie in het Journal for ImmunoTherapy of Cancer.¹



JAVELIN Merkel 200 werd uitgevoerd in twaalf centra in vier landen. De studie includeerde 116 volwassen patiënten met niet-eerder behandeld mMCC, ECOG performance status 0 of 1, en levensverwachting van tenminste drie maanden. De patiënten kregen intraveneus avelumab 10 mg/kg iedere twee weken. Het primaire eindpunt was centraal onafhankelijk beoordeelde duurzame respons, gedefinieerd als complete of partiële respons gedurende tenminste zes maanden.

De mediane follow-up was 21,2 maanden (range 14,9-36,6). De figuur laat de klinische activiteit van avelumab zien. Er waren 35 patiënten met respons gedurende tenminste zes maanden (durable response rate 30,2% (95%-bti 22,0-39,4), en 46 met objectieve respons ongeacht duur (ORR 39,7%; 30,7-49,2). De mediane progressievrije overleving was 4,1 maanden (95%-bti 1,4-6,1) en de mediane overall survival was 20,3 maanden (12,4-NE). De responspercentages waren numeriek hoger in patiënten met PD-L1 positieve tumoren, MCPyV-negatieve tumoren, en tumoren met hogere intratumorele CD8+ T-celdichtheid. Behandelings-gerelateerde adverse events werden gezien in 94 patiënten (81,0%) en graad 3 of 4 TRAEs in 21 patiënten (18,1%); er waren geen graad 5 TRAEs.

De onderzoekers concluderen dat eerstelijns avelumab voor mMCC resulteerde in respons in 40% van de patiënten en duurzame respons in 30%, met een laag percentage graad 3 of 4 TRAEs.

1.D’Angelo SP, Lebbé C, Mortier L et al. First-line avelumab in a cohort of 116 patients with metastatic Merkel cell carcinoma (JAVELIN Merkel 200): primary and biomarker analyses of a phase II study. J ImmunoTher Cancer 2021-002646

Summary: The multinational phase 2 JAVELIN Merkel 200 study evaluated first-line avelumab (anti-PD-L1) for metastatic Merkel cell carcinoma. Durable response (≥ 6 months) was seen in 30.2% of the patients and overall response in 39.7%. Responses were observed early, with a median time to response 6.1 weeks. Median duration of response was 18.2 months. Median progression-free survival was 4.1 months, and median overall survival was 20.3 months. There were no grade 5 TRAEs; grade 3 or 4 TRAEs were seen in 18.1% of patients.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Er is weinig informatie beschikbaar over het profijt-risicoprofiel van tweede-generatie androgeenreceptorremmers (ARIs) voor niet-metastatisch castratieresistent prostaatcarcinoom (nmCRPC) in oudere patiënten. Een gepoolde analyse van data van individuele deelnemers aan drie gerandomiseerde studies heeft overlevingsuitkomsten geïnventariseerd met tweede-generatie ARIs voor nmCRPC in mannen in de leeftijd van tachtig jaar of oude. Dr. Jaleh Fallah (FDA, Silver Spring MD) en collega’s publiceren de analyse in The Lancet Oncology.¹

De drie studies includeerden tezamen 4117 volwassen nmCRPC-patiënten met ECOG performance status 0 of 1, PSA-niveau 2,0 μg/l of hoger, en PSA-verdubbelingstijd 10 maanden of korter. De patiënten werden gerandomiseerd naar tweede-generatie ARI (apalutamide, enzalutamide, of daralutamide; n=2694) of placebo (n=1423). De mediane follow-up voor metastasevrije overleving was 18 maanden (IQR 11-26) en de mediane follow-up voor overall survival was 44 maanden (32-55). Onder de patiënten van tachtig jaar en ouder (n=1023) was de mediane MFS 40 maanden in de gepoolde ARI-groepen versus 22 maanden in de gepoolde placebogroepen (gecorrigeerd HR 0,37; 95%-bti 0,28-0,47) en was de mediane OS 54 maanden in de gepoolde ARI-groepen versus 49 maanden in de gepoolde placebogroepen (aHR 0,79; 95%-bti 0,64-0,98). Onder deze oudere patiënten werden graad 3 of hoger adverse events gerapporteerd voor 55% van de patiënten in de ARI-groepen versus 41% van de patiënten in de placebogroepen. De MFS-uitkomsten waren in de ARI-behandelde oudere patiënten niet verschillend van die in de ARI-behandelde patiënten jonger dan tachtig jaar (mediaan 41 maanden).

De onderzoekers concluderen dat de resultaten van de analyse het gebruik van tweede-generatie ARIs voor nmCRPC in tachtig-plussers steunen.

1.Fallah J, Zhang L, Amatya A et al. Survival outcomes in older men with non-metastatic castration-resistant prostate cancer treated with androgen receptor inhibitors: a US Food and Drug Administration pooled analysis of patient-level data from three randomised trials. Lancet Oncol 2021; epub ahead of print

Summary: Pooled analysis of patient-level data from three randomised trials evaluated survival outcomes with second-generation androgen receptor inhibitors (ARIs) for nonmetastatic castration-resistant prostate cancer in patients aged 80 years or older. The median metastasis-free survival was 40 months in the pooled ARI-treated groups versus 22 months in the pooled placebo groups (aHR 0.37; 95% CI 0.28-0.47) and the median overall survival was 54 months versus 49 months, respectively (aHR 0.79; 95% CI 0.64-0.98). Grade 3 or worse AEs were reported for 55% in the pooled ARI-treated groups versus 41% in the pooled placebo groups. The authors conclude that these results support the use of ARIs for nmCPRC in older men.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Probody-geneesmiddelen zijn prodrugs van antilichamen. Ze worden pas in de micro-omgeving van de tumor geactiveerd door tumor-geassocieerde proteasen, en hebben zo een verlaagd risico van off-tumor toxiciteit. De multinationale fase 1-studie PROCLAIM-CX-072 heeft de op PD-L1 gerichte Probody checkpointremmer pacmilimab (CX-072) geëvalueerd in patiënten met gevorderde of recidiverende solide tumoren. Dr. Aung Naing (MD Anderson Cancer Center, Houston TX) en collega’s publiceren de studie in het Journal for ImmunoTherapy of Cancer.¹

In de doserings-escalatiefase kregen patiënten intraveneus pacmilimab iedere veertien dagen in doseringen tot aan 30 mg/kg. De maximaal-verdragen dosering werd niet bereikt. Als aanbevolen fase 2-dosering (RP2D) werd 10 mg/kg gekozen. In de expansiefase van de studie werden met deze dosering nog 98 patiënten behandeld (14 triple-negatief mammacarcinoom, 14 met anaal squameus celcarcinoom, 14 met cutaan squameus celcarcinoom, 20 met niet-gedifferentieerd pleiomorf sarcoom, 14 met dunnedarm-adenocarcinoom, 8 met thymus epitheliale tumor, en 14 met hoge-tumormutatiebelasting tumoren).


Onder de 114 patiënten die met de R2PD werden behandeld werden graad 3 of hoger TRAEs gerapporteerd voor tien patiënten (9%), ernstige TRAEs in zes (5%), en discontinuering van de behandeling vanwege TRAEs in twee (2%). Graad 3 of hoger immuun-gerelateerde AEs werd gezien in twee patiënten (rash en myocarditis). Hoge PD-L1 expressie (tumor porportion score hoger dan 50%) werd gezien in 19% van de patiënten. Bevestigde objectieve respons werd gezien in 14 patiënten, onder wie 5 met cSCC (één complete respons), 4 met hTMB (één complete respons), 2 met aSCC, 1 met TNBC, 1 met UPS, en 1 met anaplastisch schildkliercarcinoom.

De onderzoekers concluderen dat pacmilimab veilig kan worden toegediend in de RP2D van 10 mg/kg iedere veertien dagen. Met deze dosering was de frequentie van immuun-gerelateerde AEs laag, en was er antitumoractiviteit in patiënten die niet waren geselecteerd voor hoge PD-L1 expressie.

1.Naing A, Thistlethwaite F, de Vries EGE et al. CX-072 (pacmilimab), a Probody PD-L1 inhibitor, in advanced or recurrent solid tumors (PROCLAIM-CX-072): an open-label dose-finding and first-in-human study. J ImmunoTher Cancer 2021-002447

Summary: Probody therapeutics are antibody prodrugs that are activated in the tumor microenvironment by tumor-associated proteases, thereby restricting the activity to the tumor microenvironment and minimizing ‘off-tumor’ toxicity. The multinational phase 1 and first-in-human PROCLAIM-CX-072 study evaluated the Probody PD-L1 inhibitor pacmilimab in patients with advanced or recurrent solid tumors. At the recommended phase 2 dose of 10 mg/kg every 14 days pacmilimab had a low rate of immune-mediated toxicity, with signs of antitumor activity in patients not selected for high PD-L1 expression.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Er is geen duidelijkheid over de prevalentie van kiemlijn pathogene varianten (PV) in bekende mammacarcinoom-predispositiegenen in vrouwen ouder dan 65 jaar. Test-richtlijnen suggereren dan vrouwen met een diagnose mammacarcinoom na de leeftijd van 65 jaar minder dan 2,5% waarschijnlijkheid hebben van een PV in een high-penetrance gene. Een analyse van deelneemsters aan bevolkings-gebaseerde studies heeft de frequentie van PVs en het risico van mammacarcinoom in oudere vrouwen geïnventariseerd. Dr. Nicholas Boddicker (Mayo Clinic, Rochester MN) en collega’s publiceren de analyse in het Journal of Clinical Oncology.¹

De analyse includeerde 26.707 vrouwen in de leeftijd ouder dan 65 jaar, onder wie 51,5% met en 48,5% zonder mammacarcinoom. De frequentie van PVs in predispositiegenen was 3,18% onder de patiënten met en 1,48% onder de vrouwen zonder mammacarcinoom. PVs in BRCA1, BRCA2, en PALB2 werden gezien in 3,42% van de vrouwen met ER-negatieve ziekte; 1,0% van de vrouwen met ER-positieve ziekte; en 3,01% van de vrouwen met TNBC. De frequenties van PVs waren lager onder de vrouwen zonder eerstegraads verwanten met mammacarcinoom. PVs in CHEK2, PALB2, BRCA2, en BRCA1 waren geassocieerd met verhoogde risico’s (ORs 2.9-4,0) van mammacarcinoom. Deze figuur toont het remaining lifetime risk (tussen leeftijd 66 en 85 jaar) in blanke vrouwen met PVs in ATM (panel A), BRCA1 (B), BRCA2 (C), CHEK2 (D) en PALB2 (E).

De onderzoekers concluderen dat de analyse aanleiding geeft om alle vrouwen met TNBC of ER-negatief mammacarcinoom genetisch testen aan te bieden, en om vrouwen ouder dan 65 jaar met PVs in BRCA1 en BRCA2, en wellicht ook in PALB2 en CHEK2 MRI-screening aan te bieden.

1.Boddicker NJ, Hu C, Weitzel JN et al. Risk of late-onset breast cancer in genetically predisposed women. J Clin Oncol 2021; epub ahead of print

Summary: A study including 26,707 women over age 65 years (51.5% with breast cancer and 48.5% unaffected) found PVs in breast cancer predisposition genes in 3.18% of patients and 1.48% of unaffected women. PVs in BRCA1, BRCA2, and PALB2 were found in 3.42% of women with ER-negative disease, 1.0% with ER-positive disease, and 3.01% with TNBC. PVs in CHEK2, PALB2, BRCA1, and BRCA2 were associated with increased risk of breast cancer (ORs 2.9-4.0). Remaining lifetime risks were ≥ 15% for those with PVs in BRCA1, BRCA2, and PALB2. The authors conclude that all women diagnosed with TNBC or ER-negative breast cancer should be offered genetic testing, and that women over age 65 years with BRCA1 and BRCA2 PVs, and perhaps with PALB2 and CHEK2 PVs should be considered for MRI screening.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Er is toenemende aandacht voor het preserveren van de vruchtbaarheid onder patiënten met pediatrische maligniteiten. Een analyse in het Adult Life After Childhood Cancer in Scandinavia (ALiCCS)-cohort heeft temporele veranderingen geïnventariseerd in de waarschijnlijkheid van het baren van een levende nakomeling (live birth; LB) onder vrouwelijke overlevers van een maligniteit tijdens de jeugd. Prof. Jeanette Winther (Universiteit van Aarhus, Denemarken) en collega’s publiceren de studie in Cancer.¹

In de registraties van vijf Noordse landen identificeerden de onderzoekers 8886 vrouwen die tussen 1954 en 2006 als kind een diagnose van een maligniteit hadden. Als controlegroep selecteerden ze een cohort van 62.903 vrouwen die met de overlevers gematcht waren voor leeftijd en land. Onder de overlevers nam de LB-waarschijnlijkheid toe met het decennium van behandeling, en was in het meest-recent decennium dichtbij de waarschijnlijkheid in de algemene bevolking. De risk ratio voor een dertig-jarige vrouw uit de overleversgroep versus de controlepersonen was 0,65 (95%-bti 0,54-0,78) in geval van behandeling tussen 1954 en 1970; 0,67 (0,60-0,74) in de jaren zeventig, 0,69 (0,64-0,74) in de jaren tachtig; 0,91(0,87-0,95) in de jaren negentig; en 0,94 (0,91-0,97) na het jaar 2000.

De onderzoekers concluderen dat vrouwen overlevers van pediatrische maligniteiten een lagere LB-waarschijnlijkheid hebben dan vrouwen in de algemene bevolking, maar deze waarschijnlijkheid de laatste decennia is toegenomen, en nu dicht bij de waarschijnlijkheid in de algemene bevolking ligt.

1.De Fine Licht S, Rugbjerg K, Andersen EW et al. Temporal changes in the probability of live birth among female survivors of childhood cancer: a population-based Adult Life After Childhood Cancer in Scandinavia (ALiCCS) study in five Nordic countries. Cancer 2021; epub ahead of print

Summary: The population-based Adult Life after Childhood Cancer in Scandinavia study found that female childhood cancer survivors have a lower probability of a live birth than women in the general population, but in survivors diagnosed after 1989 the probability was close to that of the general population.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Er zijn twee PARP-remmers goedgekeurd voor behandeling van metastatisch castratieresistent prostaatcarcinoom (mCRPC) met BRCA1/2-mutaties, te weten olaparib en rucaparib. Een multicenter retrospectieve studie heeft onderzocht of de PARP-remmers verschillende activiteit hebben voor BRCA1- versus BRCA2-veranderd mCRPC. Prof. Emmanuel Antonarakis (Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore MD) en collega’s publiceren de studie in JCO Precision Oncology.¹

De studie, in twaalf centra in de Verenigde Staten, includeerde 123 patiënten met mCRPC, onder wie 13 met BRCA1- en 110 met BRCA2-mutatie. De meeste patiënten kregen olaparib (n=116), drie kregen rucaparib, twee talazoparib, en twee veliparib. Bij diagnose had 72% van de patiënten Gleason 8 tot en met 10 ziekte. De BRCA1-patiënten hadden hogere waarschijlijkheid van metastatische ziekte bij presentatie (69% versus 37%; p=0,04). Leeftijd, baseline PSA, en eerdere systemische behandelingen waren similar tussen de groepen.Er waren gelijke percentages kiemlijnmutaties in beide groepen (51% versus 46%; p=0,78). De BRCA1-patiënten hadden numeriek meer frequent monoallelische mutaties (56% versus 41%) en concurrente TP53-mutaties (55% versus 36%; p=0,32).

Het primaire werkzaamheids-eindpunt was het percentage patiënten met tenminste 50% PSA-afname. Dit percentage was 23% in de BRCA1-groep versus 63% in de BRCA2-groep (p=0,01). De BRCA2-groep had langere PSA-PFS (HR 1,94; p=0,08), klinische of radiografische PFS (HR 2,08; p=0,05), en OS (HR 3,01; p=0,008). Biallelische versus monoallelische mutaties, truncerende versus missense mutaties, en afwezigheid van concurrente TP53-mutatie waren geassocieerd met gevoeligheid voor PARP-remmer.

De onderzoekers concluderen dat PARP-remmer werkzaamheid voor BRCA1-veranderd mCRPC lager is dan voor BRCA2-veranderd mCRPC. Dit hangt niet samen met inbalans in kiemlijnmutaties, maar kan wellicht verklaard worden uit meer monoallelische mutaties en/of concurrente TP53-veranderingen in de BRCA1-groep.

1.Taza F, Holler AE, Fu W et al. Differential activity of PARP inhibitors in BRCA1- versus BRCA2-altered metastatic castration-resistant prostate cancer. JCO Precision Oncol 2021; epub ahead of print

Summary: A multicenter retrospective study in the USA found that PARP inhibitor efficacy was diminished in BRCA1- versus BRCA2-altered mCRPC. This is not due to an imbalance in germline mutations but might be related to more monoallelic mutations and/or concurrent TP53 alterations in the BRCA1 group.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)