Oncologisch onderzoek.nl

De impact van endocriene therapieën voor HR-positief mammacarcinoom in mannen op veranderingen in estradiolspiegels is niet bekend. De multicenter gerandomiseerde fase 2-studie MALE in Duitsland heeft deze impact en consequenties voor seksueel functioneren en kwaliteit van leven onderzocht. Prof. Sibylle Loibl (German Breast Group, Neu-Isenburg) en collega’s publiceren de studie in JAMA Oncology.¹

MALE werd uitgevoerd in 24 centra. De studie includeerde 56 mannen met HR-positief mammacarcinoom. De patiënten werden voor de duur van zes maanden 1:1:1 gerandomiseerd naar alleen tamoxifen, tamoxifen plus gonadotropin-releasing hormone analogue (GnRHa), of aromataseremmer (AI) plus GnRHa. Het primaire eindpunt van de studie was verandering in estradiolspiegels tussen baseline en drie maanden behandeling. Tot de secundaire eindpunten behoorden veranderingen in estradiol tussen baseline en zes maanden, en seksueel functioneren en kwaliteit van leven na drie en zes maanden behandeling.

Van de 56 patiënten startten 52 de behandeling, en discontinueerden drie de behandeling voortijdig (één in elke arm). Vijftig patiënten waren evalueerbaar voor het primaire eindpunt. De mediane estradiolspiegels waren na drie maanden in de tamoxifengroep gestegen met 67% (+17.0 ng/l), in de tamoxifen plus GnRHa-groep gedaald met 85% (-23,0 ng/l), en in de AI plus GnRHa-groep gedaald met 72% (-18,5 ng/l). Na zes maanden waren de veranderingen in de drie armen +41%, -61%, en -64%. Het seksueel functioneren en de kwaliteit van leven bleven onveranderd in de alleen-tamoxifengroep, en namen af in de twee GnRHa-groepen.

De onderzoekers concluderen dat in mannen met HR-positief mammacarcinoom, vergeleken met alleen tamoxifen, tamoxifen plus GnRHa en AI plus GnRHa resulteerden in verlaging van estradiolspiegels die geassocieerd waren met verslechtering van seksueel functioneren en kwaliteit van leven.

1.Reinisch M, Seiler S, Hauzenberger T et al. Efficacy of endocrine therapy for the treatment of breast cancer in men. Results from the MALE phase 2 randomized clinical trial. JAMA Oncol 2021; epub ahead of print

Summary: The multicenter phase 2 study MALE in Germany randomized male patients with HR-positive breast cancer to tamoxifen alone, tamoxifen plus GnRHa, or aromatase inhibitor plus GnRHa. Patients in the two GnRHa arms experienced a sustained decrease of estradiol levels, associated with impaired sexual function and quality of life.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

early stage endometrial cancer, lymphadenectomy, postoperative venous thromboembolism

Er is geen consensus over de waarde van toevoeging van lymfadenectomie (ND) aan chirurgie voor vroeg-stadium endometriumcarcinoom. Een analyse van de SEER-database heeft de associatie van LND met het risico van postoperatieve veneuze tromboëmbolie (VTE) in patiënten met vroeg-stadium endometriumcarcinoom geïnventariseerd. Dr. Nawar Latif (University of Pennsylvana, Philadelphia) en collega’s publiceren de analyse in Gynecologic Oncology.¹

In de database identificeerden de onderzoekers 15.101 patiënten die tussen begin 2000 en eind 2013 hysterectomie ondergingen voor stadium I of II endometriumcarcinoom. Onder deze patiënten waren er 9004 (60%) die ook LND ondergingen. In de LND-groep werd binnen negentig dagen na de ingreep VTE gezien in 346 patiënten (3,8%), versus 140 (2,3%) in de niet-LND groep (RR 1,67; p<0,001). Na correctie voor leeftijd, stadium, graad, comorbiditeiten, en type chirurgie bleef LND een significante risicofactor voor VTE binnen negentig dagen (RR 1,7; p<0,0001). In de groep patiënten die minimaal-invasieve chirurgie ondergingen was LND geassocieerd met verdubbeling van het VTE-risico (RR 1,99; p=0,0014).
De onderzoekers concluderen dat toevoegen van LND aan hysterectomie voor vroeg-stadium endometriumcarcinoom geassocieerd was met verhoogd negentig-dagen postoperatief risico van VTE.

1.Latif N, Oh J, Brensinger C et al. Lymphadenectomy is associated with an increased risk of postoperative venous thromboembolism in early stage endometrial cancer. Gynecol Oncol 2021.01.30

Summary: Analysis of the SEER database found that lymphadenectomy in patients undergoing surgery for early stage endometrial cancer was associated with 70% elevated risk of 90-day postoperative venous thromboembolism.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

In 1914 stelde Theodor Boveri dat ‘specific chromosome constitutions can be produced such that the cells that harbor it are driven to unrestrained proliferation’. ¹ In tumoren komen terugkerende aneuploïdiepatronen voor, maar het was niet duidelijk of deze patronen bestaan vanwege de frequentie van iedere afzonderlijke SCNA (somatic copy number alterations) of omdat ze geselecteerd zijn vanwege een tumorigeen fenotype. In een publicatie in Cell bijna honderd jaar later (31 oktober 2013) komen onderzoekers van Harvard Medical School met de hypothese dat cumulatieve fenotypische effecten van veranderingen in aantallen STOP-genen (tumorsuppressorgenen) en GO-genen (oncogenen en voor overleving essentiële genen) leiden tot de selectiedruk die verantwoordelijk is voor het ontstaan van kanker.² Ze stellen dat hun studieresultaten uitwijzen dat aneuploïdie niet alleen een kenmerk maar ook een drijvende kracht is bij de evolutie van kanker bij de mens.
De onderzoekers, onder leiding van prof. Stephen Elledge (Gregor Mendel professor of Genetics bij HMS) hebben het TUSON (Tumor Suppressor and Oncogene) Explorer computerprogramma ontwikkeld waarmee ze genoomsequentieanalyses hebben uitgevoerd van meer dan 8200 paren monsters van kanker- en gezond weefsel.Op basis van de mutatiepatronen maakten ze een lijst van vermoede oncogenen en tumorsuppressorgenen. Ze vonden veel meer potentiële cancer drivers dan ze hadden verwacht. Ze rangschikten deze kandidaat-genen aan de hand van hun waarschijnlijke effect op de ontwikkeling van kanker, en onderzochten waar op de chromosomen deze genen gewoonlijk voorkomen. Ze zagen dat het aantal tumorsuppressorgenen of oncogenen op een chromosoom gecorreleerd was aan de frequentie waarmee het gehele of gedeeltelijke chromosoom bij kanker is gedeletet of gedupliceerd. Op plaatsen waar de concentratie van STOP-genen verhoogd is en de concentratie van GO-genen verhoogd, daar komt in tumoren vaker chromosoomdeletie voor. Hoe hoger de potentie van de betrokken genen, des te sterker wordt de correlatie.
Het geaccepteerde tumorsuppressormodel van Knudson berust op de Two-Hit hypothese voor het ontstaan van tumoren bij familiaire kanker. De HMS-onderzoekers stellen dat het verliezen of winnen van een enkele kopie van een gen door aneuploïdie eveneens van grote invloed kan zijn op de tumorontwikkeling bij sporadische kanker.

Referenties
1.Boveri T. The origin of malignant tumors. Baltimore (Maryland): Williams and Wilkins
2.Davoli T, XU AW, Mengwasser KE et al. Cumulative Haploinsufficiency and Triplosensitivity Drive Aneuploidy Patterns and Shape the Cancer Genome.Cell 2013, epub ahead of print 31 oktober

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Behandeling met bevacizumab verbetert vaak de overleving van patiënten met gemetastaseerde colorectaalkanker. Bij veel patiënten treedt evenwel na enige tijd wederom angiogenese op ondanks voortzetting van de VEGF-A blokkade. In preklinische experimenten zijn aanwijzingen verkregen voor het idee dat andere proangiogene factoren dan VEGF-A een rol spelen bij deze vermindering van de gevoeligheid voor behandeling met bevacizumab.
Dit schrijven Christopher Lieu (University of Colorado, Denver) en collega’s in PloS One.¹ In het artikel beschrijven ze de uitkomsten van een studie naar de associatie van de niveaus van alternatieve VEGF-liganden met resistentie tegen anti-VEGF therapie bij mCRC-patiënten. Ze voerden hun studie uit bij twee cohorten: het ‘discovery cohort’ en het ‘validation cohort’.
Het discovery cohort bestond uit 42 patiënten die werden behandeld met FOLFIRI plus bevacizumab. In plasmamonsters van de patiënten bepaalden de onderzoekers het verloop in de tijd van de niveaus van PIGF, VEGF-A, VEGF-C en VEGF-D. De plasmamonsters werden verzameld bij aanvang, voor iedere cyclus van de chemotherapie, en ten tijde van progressie. In dit cohort vonden de onderzoekers een toename van VEGF-C met 49% voor progressie, en met 95% tijdens progressie (p<0,01). Ook PIGF was al voor en tijdens de progressie toegenomen, zoals reeds eerder gepubliceerd was.² VEGF-Dnam niet toe voor de progressie, maar wel tijdens de progressie (met 23%, p=0,05). Bepaling van de VEGF-A niveaus werd verstoord door de aanwezigheid van bevacizumab-gebonden VEGF-A.
Het validation cohort bestond uit 403 mCRC-patiënten van wie tussen 2002 en 2008 bij hun eerste bezoek aan het onderzoekscentrum een plasmamonster werd genomen. De patiënten in dit cohort werden onderscheiden in drie groepen: patiënten bij wie het monster werd genomen voor aanvang van de behandeling, patiënten bij wie het monster werd genomen na progressie op chemotherapie zonder bevacizumab, en patiënten bij wie het monster werd genomen na progressie op chemotherapie plus bevacizumab. In dit cohort vonden de onderzoekers geen toename van VEGF-C na progressie op bevacizumab (vergeleken met niet behandelde patiënten). Wel vonden ze na progressie toename van PIGF (+43%, p=0,02) en VEGF-D (+6%, p=0,01). Patiënten die progressie vertoonden op chemotherapie plus bevacizumab hadden significant hogere niveaus van PIGF (+88%) maar niet van VEGF-C en VEGF-D dan patiënten die progressie vertoonden op behandeling met alleen chemotherapie.
De onderzoekers concluderen dat progressie op bevacizumab-therapie inderdaad gepaard gaat met verhoging van de niveaus van PIGF en VEGF-D. Deze liganden zijn geassocieerd met resistentie tegen bevacizumab-bevattende chemotherapie in mCRC. Op grond van deze studie kan overigens niet worden geconcludeerd dat er sprake is van een causaal verband tussen de toename van niveaus van de liganden en de progressie. ‘But the correlation we saw is compelling’, aldus Lieu in een interview met Science Daily (28 oktober 2013).

Referenties
1.Lieu CH, Tran H, Jiang Z-Q et al. The association of alternate VEGF ligands with resistance to anti-VEGF therapy in metastatic colorectal cancer. PloS One 2013;8:e77117
2.Kopetz S, Hoff PM, Morris JS et al. Phase II trial of infusional fluorouracil, irinothecan, and bevacizumab for metastatic colorectal cancer: efficacy and circulating angiogenic biomarkers associated with therapy resistance. J Clin Oncol 2010;28:453-459

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Uit klinisch epidemiologisch onderzoek blijkt dat levercelcarcinoom (HCC) wereldwijd een dominant patiëntenprofiel heeft dat overeenkomt met mannen ouder dan veertig jaar. In Zuid-Amerika komt de ziekte relatief weinig voor. Van alle landen in Zuid-Amerika heeft Peru de hoogste incidentie van HCC. In een artikel in PloS One beschrijven de Franse onderzoekers Stéphane Bertani en zijn collega’s een onderzoek naar de klinische epidemiologie van HCC in Peru.¹ Ze vinden een atypisch leeftijds-specifiek patroon bij de Peruviaanse HCC-patiënten.
Bertani en coauteurs hebben een retrospectieve analyse gemaakt van de patiëntendossiers van 1.541 HCC-patiënten die tussen 1997 en 2010 werden opgenomen in het Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) in Lima. INEN is het belangrijkste oncologisch instituut in Peru. INEN nam in deze periode gemiddeld 122 HCC-patiënten per jaar op. De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 44,8 jaar, en de man/vrouw-verhouding bedroeg 1,6 (61,1% mannen, 38,9% vrouwen). De gemiddelde diameter van de tumoren bedroeg 12,5 cm.
Er was een bimodale leeftijdsverdeling: voor de 778 patiënten jonger dan 44 jaar lag de piek bij gemiddeld 25,5 (mediaan 25,0) jaar, en voor de 763 patiënten ouder dan 44 jaar lag de piek bij gemiddeld 64,5 (mediaan 65) jaar. De man/vrouw-verhouding in de groep patiënten jonger dan 44 jaar bedroeg 2,0; en in de groep patiënten ouder dan 44 jaar 1,2 (p<0,0001). De gemiddelde diameter van de tumoren bedroeg 13,1 cm voor de patiënten jonger dan 44 jaar, en 11,4 cm voor de patiënten ouder dan 44 jaar. Bij de groep patiënten jonger dan 44 jaar werd een significant hoger prevalentie van metastasen op afstand gezien (p=0,007), terwijl bij de groep patiënten ouder dan 44 jaar meer multinodulaire HCC werd gezien (p=0,015). Uit analyses van de geografische herkomst van de patiënten blijkt dat de jongste patiënten vooral afkomstig zijn uit de Andes-regio en relatief weinig uit de Apurimac-regio, terwijl de oudere patiënten vooral in de kustgebieden en Zuid-Peru wonen.
De onderzoekers concluderen dat er twee verschillende leeftijds-specifieke vormen van HCC bestaan in de Peruviaanse patiëntenpopulatie. De studie suggereert het bestaan van een in Peru endemische specifieke risicofactor voor HCC.

Referentie
1.Bertani S, Pineau P, Loli S et al. An atypical age-specific pattern of hepatocellular carcinoma in Peru: a threat for Andean populations. PloS One 2013;8:e67756

---

  Er zijn 1 commentaren. Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Acute myeloïde leukemie induceert beenmergfalen, waardoor het risico van levensbedreigende infecties en bloedingen sterk verhoogd wordt. Het mechanisme dat hieraan te grondslag ligt is niet bekend, maar een veel aangehangen hypothese is dat bij AML depletie vanbloedvormende stamcellen (HSC) in het beenmerg optreedt. Britse hematologen onder leiding van prof. David Taussig (Barts Cancer Institute, Londen) publiceerden in PNAS studies die uitwijzen dat bij AML niet zozeer depletie van de HSC optreedt als wel remming van de differentiatie bij de overgang van de stamcellen naar het progenitor-stadium.¹
In het artikel beschrijven de onderzoekers een studie bij immunodeficiënte muizen met getransplanteerde humane AML-cellen meteen serie genetische lesies. De onderzoekers zagen dat in het beenmerg van de muizen normale aantallen muis-HSC aanwezig bleven, maar dat de aantallen progenitor- en andere downstream bloedvormende cellen sterk afgenomen waren. Als de residuele normale HSC uit de leukemische omgeving werden gehaald, vertoonden ze gewone differentiatie. Dit wijst uit dat de remming van de transitie van HSC naar progenitor-cellen reversibel is.
De onderzoekers bevestigden de klinische relevantie van deze waarnemingen in een ex-vivo analyse van subpopulaties van normale bloedvormende cellen uit het beenmerg van zestien patiënten met AML. Ze zagen dat de aantallen CD34⁺CD38^- stam-progenitorcellen gelijk waren in het beenmerg van AML-patiënten en gezonde controlepersonen, terwijl de aantallennormale CD34⁺CD38⁺ progenitorcellen verlaagd waren. Residuele normale CD34+ cellen van patiënten met AML werden in celkweek verrijkt en differentieerden normaal. Thesefindings may be exploited to provide treatments for one of the key complications of AML, aldus de onderzoekers.

Referentie
1.Miraki-Moud F, Anjos-Afonso F, Hodby KA et al. Acute myeloid leukemia does not deplete normal hematopoietic stem cells but induces cytopenias by impeding their differentiation. Proc Natl Acad Sci 2013;110:13576-13581

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Het tumor suppressor gen PTEN (phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10) is disfunctioneel in een groot aantal menselijke kankertypen. In het cytoplasma van gezonde cellen is PTEN een antagonist van de PI3K-signaalroute. PTEN in het cytoplasma is betrokken bij de regulering van de stofwisseling, groei, proliferatie, overleving en migratie van cellen.

PTEN accumuleert ook in de celkern van gezonde cellen en kankercellen. De functie van PTEN in de celkern wordt nog niet goed begrepen. Dit schrijven de Canadese onderzoeker Christian Bassi en zijn collega’s in Science.¹ In het artikel laten ze zien dat ze in verscheidene zoogdiercellijnen met PTEN-antilichamen niet alleen het 55 kD PTEN (403 aminozuren lang) detecteren, maar ook een 75 kD PTEN-variant (ongeveer 100 aminozuren langer) die ze PTEN-H noemen. In fibroblasten van muisembryo’sen in menselijke coloncarcinoom-cellen (HCT116) met een disruptie van het PTEN-gen kunnen ze PTEN-H echter niet vinden.

Na transfectie van PTEN cDNA in HEK293 (human embryo kidney) cellen zien de onderzoekers zowel PTEN als PTEN-H. Ze concluderen dat PTEN-H wordt gevormd als gevolg van posttranslationele modificatie van PTEN, en niet als gevolg van alternatieve initiatie of splicing.

De vergroting van het molecuul met ongeveer 20 kD zou goed kunnen worden verklaard door mono-SUMO-ilatie van PTEN. SUMO staat voor small ubiquitin-like modifier. SUMOs zijn kleine eiwitten die covalent aan andere eiwitten gebonden kunnen worden waardoor de werking van deze eiwitten gemodificeerd wordt.² Remming van deSUMOylases leidde in de experimenten van Bassi et al inderdaad tot toename van de detectie van PTEN-H. PTEN-H, maar niet het ‘reguliere’ PTEN, reageerde met antilichamen tegen SUMO 2 en SUMO 3.

Bassi en collega’s maken ook met andere technieken aannemelijk dat PTEN-H een ge-SUMO-yleerde vorm van PTEN is (SUMO-PTEN), met SUMO covalent gebonden aan positie 254 van PTEN. Vervolgens laten ze zien dat aanwezigheid van SUMO-PTEN in de kern van tumorcellen vereist is voor homoloog recombinatie-herstel van dubbelstrengs DNA-breuken. Ze tonen ook aan dat PTEN deel uitmaakt van een signaleringscascade die de gevoeligheid van cellen voor genotoxische verbindingen reguleert. En hoewel verlies van PTEN cellen gevoelig maakt voor DNA-schade, leidt dit verlies ook tot activering van een PI3K-route overlevingssignaal.

Remming van deze route zou de tumorcellen kunnen doden, schrijven Nicholas Leslie en Valerie Brunton in een begeleidend commentaar in Science.³ ‘De nieuw-ontdekte werkingsmechanismen van PTEN kunnen leiden tot veranderingen in onze ideeën over de ontwikkeling van kanker en over de behandeling.’ Een voor de hand liggende conclusie is dat remming van PI3K bij PTEN-deficiënte tumoren een aantrekkelijke optie is.

Referenties

1.Bassi C, Ho J, Srikumar T et al. Nuclear PTEN controls DNA repair and sensitivity to genotoxic stress. Science 2013;341:395-399

2.Hay RT. SUMO, a history of modification. Mol Cell 2005;18:1-12

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)