Oncologisch onderzoek.nl

Peritoneale metastase in patiënten met lokaal-gevorderd colon carcinoom (LACC, stadium T4) is geassocieerd met hoog risico van recidief (25% drie jaar na chirurgische resectie) en met slechte prognose. Er is geen consensus over de waarde van profylactische hyperthermische intraperitoneale chemotherapie (HIPEC) in patiënten met LACC. Een fase 3-studie in zeventien centra van de Grupo Español de Carcinomatosis Peritoneal heeft werkzaamheid en veiligheid van interoperatief HIPEC in LACC-patiënten geïnventariseerd. Dr. Alvaro Arjona-Sánchez (Hospital Universitario Reina Sofia, Córdoba) en collega’s publiceren de studie in JAMA Surgery.¹

De studie includeerde 184 patiënten met cT4N02M0 ziekte, die 1:1 werden gerandomiseerd naar cytoreductie plus HIPEC met mytomycine C (HIPEC-groep; n= 89) of alleen HIPEC (controlegroep; n=95). De demografische en klinische kenmerken verschilden niet significant tussen de twee groepen. Primair eindpunt van de studie was percentage patiënten met drie-jaars lokale controle (LC). Het drie-jaars LC-percentage was 97,6% in de HIPEC-groep versus 87,6% in de controlegroep (HR 0,21; p=0,03). Er waren geen significante verschillen tussen de groepen voor de secundaire eindpunten ziektevrije overleving, overall survival, morbiditeit, of toxische effecten.

De onderzoekers concluderen dat onder patiënten met LACC toevoegen van HIPEC aan complete chirurgische resectie geassocieerd was met significante verbetering van het drie-jaars LC-percentage (visual abstract).

1.Arjona-Sánchez A, Espinosa-Redondo E, Gutiérrez-Calvo A et al. Efficacy and safety of intraoperative hyperthermic intraperitoneal chemotherapy for locally advanced colon cancer. A phse 3 randomized clinical trial. JAMA Surg 2023,0662

Summary: A phase 3 trial at 17 centers of the Grupo Español de Carcinomatosis Peritoneal found that addition of HIPEC to complete surgical resection for locally advanced colon cancer was associated with significant improvement of 3-year local control rate.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Patiënten met AML dat positief is voor internal tandem duplication (ITD)-mutaties van FLT3 hebben een slechte prognose. Quizartinib is een oraal beschikbare potente en selectieve remmer van type 2 FLT3. De multinationale fase 3-studie QuANTUM-First heeft toevoeging van quizartinib versus placebo aan chemotherapie geëvalueerd voor nieuw gediagnostiseerd FLT3-ITD-positief AML in patiënten in de leeftijd van 18 tot en met 75 jaar. Prof. Harry Erba (Duke Cancer Institute, Durham NC) en collega’s publiceren de studie in The Lancet.¹

QuANTUM-First werd uitgevoerd in 193 centra in 26 landen. De patiënten werden gerandomiseerd naar eenmaal daags 40 mg quizartinib (n=268) of placebo (n=271) aan standaard 7 + 3 inductiechemotherapie. Patiënten met complete remissie of complete remissie met incompleet hematologisch herstel kregen consolidatie met hoge-dosering cytarabine plus quizartinib of placebo, al of niet met allogene hematopoïetische celtransplantatie (allo-HSCT), gevolgd door quizartinib of placebo monotherapie gedurende ten hoogste drie jaar. Het primaire eindpunt was overall survival (gerekend vanaf de randomisatie).

Discontinuering van de studiebehandeling werd gezien in 55% van de patiënten in de quizartinibgroep versus 62% van de patiënten in de placebogroep, vooral vanwege overlijden (90% versus 94% in de twee groepen). De mediane follow-up was 39,2 maanden. De figuur laat zien dat de mediane OS 31,9 maanden was in de quizartinibgroep versus 15,1 maanden in de placebogroep (HR 0,78; p=0,032). Tenminste één adverse event werd gerapporteerd voor 100% van de patiënten in de quizartinibgroep en 99% van de patiënten in de placebogroep, en tenminste één graad 3 of hoger AE in 92% en 90%.

De onderzoekers concluderen dat toevoeging van quizartinib aan standaard-chemotherapie voor nieuw-gediagnostiseerd FLT3-ITD-positief AML resulteerde in significante verlenging van de OS, en over het algemeen goed verdragen werd.

1.Erba HP, Montesinos P, Kim H-J et al. Quizartinib plus chemotherapy in newly diagnosed patients with FLT3-internal-tandem-duplication-positive acute myeloid leukaemia (QuANTUM-First): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2023; epub ahead of print

Summary: The multinational phase 3 QuANTUM-First trial evaluated addition of quizartinib versus placebo to first-line chemotherapy for FLT3-ITD-positive AML in adult patients, with or without allo-HCT. The median overall survival was 31.9 months in the quizartinib group versus 15.1 months in the placebo group (HR 0.78; p=0.032).

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Acute lymfoblastische leukemie (ALL) met KMT2A-rearrangement is een agressieve ziekte met een drie-jaars gebeurtenisvrij overlevingspercentage lager dan 40%. Onder patiënten jonger dan één jaar worden de meeste recidieven gezien tijdens de behandeling: 66% binnen een jaar na de diagnose; 90% binnen twee jaar, zo bleek uit de Interfant-06 studie. Ondanks intensivering van de chemotherapie zijn de uitkomsten de laatste decennia niet verbeterd. Blinatumomab is een bispecifieke T-cel engager gericht op CD19. Een multinationale fase 2-studie heeft veiligheid en werkzaamheid van blinatumomab plus chemotherapie voor ALL met KMT2A-rearrangement in zuigelingen geïnventariseerd. Dr. Inge van der Sluis (Prinses Máxima Centrum voor Pediatrische Oncologie, Utrecht) en collega’s publiceren de studie in The New England Journal of Medicine.¹

De studie includeerde 30 patiënten met nieuw-gediagnostiseerd ALL met KMT2A-rearrangement voor de leeftijd van één jaar, die werden behandeld volgens het Interfant-06 protocol met toevoeging van één postinductiekuur blinatumomab (één maand continue infusie, 15 μg/m²). Het primaire eindpunt was klinisch relevante toxiciteit, gedefinieerd als toxische effecten die mogelijk of zeker met blinatumomab samenhingen en resulteerden in permanente discontinuering van blinatumomab of overlijden.

De mediane follow-up was 26,3 maanden (range 3,9-48,2). Er waren geen toxiciteiten die voldeden aan de definitie van het primaire eindpunt. Er waren tien ernstige adverse events (koorts in vier patiënten, infectie in vier patiënten, en hypertensie en braken elk in één patiënt. Na de blinatumomab-infusie waren 28 patiënten (93%) hetzij MRD-negatief (16 patiënten) of MRD-laag (minder dan 5 leukemische cellen per 10.000 normale cellen; 12 patiënten). Het twee-jaars ziektevrije overlevingspercentage was 81,6% en het twee-jaars overall survival percentage was 93,3% vergeleken met 49,4% respectievelijk 65,8% in Interfant-06.

De onderzoekers concluderen dat blinatumomab toegevoegd aan het Interfant-06 protocol veilig was en een hoog niveau van werkzaamheid had onder zuigelingen met nieuw-gediagnostiseerd ALL met KMT2A-rearrangement (quick take video summary).

1.van der Sluis IM, de Lorenzo P, Kotecha RS et al. Blinatumomab added to chemotherapy in infant lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2023;388:1572-1581

Summary: A multinational phase 2 trial evaluated safety and efficacy of blinatumomab, a bispecific T-cell engager molecule targeting CD19, plus chemotherapy for newly diagnosed KMT2A-rearranged ALL in infants.The treatment was safe and had a high level of efficacy compared with historical controls who only received chemotherapy.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

De impact van endocriene therapieën voor HR-positief mammacarcinoom in mannen op veranderingen in estradiolspiegels is niet bekend. De multicenter gerandomiseerde fase 2-studie MALE in Duitsland heeft deze impact en consequenties voor seksueel functioneren en kwaliteit van leven onderzocht. Prof. Sibylle Loibl (German Breast Group, Neu-Isenburg) en collega’s publiceren de studie in JAMA Oncology.¹

MALE werd uitgevoerd in 24 centra. De studie includeerde 56 mannen met HR-positief mammacarcinoom. De patiënten werden voor de duur van zes maanden 1:1:1 gerandomiseerd naar alleen tamoxifen, tamoxifen plus gonadotropin-releasing hormone analogue (GnRHa), of aromataseremmer (AI) plus GnRHa. Het primaire eindpunt van de studie was verandering in estradiolspiegels tussen baseline en drie maanden behandeling. Tot de secundaire eindpunten behoorden veranderingen in estradiol tussen baseline en zes maanden, en seksueel functioneren en kwaliteit van leven na drie en zes maanden behandeling.

Van de 56 patiënten startten 52 de behandeling, en discontinueerden drie de behandeling voortijdig (één in elke arm). Vijftig patiënten waren evalueerbaar voor het primaire eindpunt. De mediane estradiolspiegels waren na drie maanden in de tamoxifengroep gestegen met 67% (+17.0 ng/l), in de tamoxifen plus GnRHa-groep gedaald met 85% (-23,0 ng/l), en in de AI plus GnRHa-groep gedaald met 72% (-18,5 ng/l). Na zes maanden waren de veranderingen in de drie armen +41%, -61%, en -64%. Het seksueel functioneren en de kwaliteit van leven bleven onveranderd in de alleen-tamoxifengroep, en namen af in de twee GnRHa-groepen.

De onderzoekers concluderen dat in mannen met HR-positief mammacarcinoom, vergeleken met alleen tamoxifen, tamoxifen plus GnRHa en AI plus GnRHa resulteerden in verlaging van estradiolspiegels die geassocieerd waren met verslechtering van seksueel functioneren en kwaliteit van leven.

1.Reinisch M, Seiler S, Hauzenberger T et al. Efficacy of endocrine therapy for the treatment of breast cancer in men. Results from the MALE phase 2 randomized clinical trial. JAMA Oncol 2021; epub ahead of print

Summary: The multicenter phase 2 study MALE in Germany randomized male patients with HR-positive breast cancer to tamoxifen alone, tamoxifen plus GnRHa, or aromatase inhibitor plus GnRHa. Patients in the two GnRHa arms experienced a sustained decrease of estradiol levels, associated with impaired sexual function and quality of life.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

early stage endometrial cancer, lymphadenectomy, postoperative venous thromboembolism

Er is geen consensus over de waarde van toevoeging van lymfadenectomie (ND) aan chirurgie voor vroeg-stadium endometriumcarcinoom. Een analyse van de SEER-database heeft de associatie van LND met het risico van postoperatieve veneuze tromboëmbolie (VTE) in patiënten met vroeg-stadium endometriumcarcinoom geïnventariseerd. Dr. Nawar Latif (University of Pennsylvana, Philadelphia) en collega’s publiceren de analyse in Gynecologic Oncology.¹

In de database identificeerden de onderzoekers 15.101 patiënten die tussen begin 2000 en eind 2013 hysterectomie ondergingen voor stadium I of II endometriumcarcinoom. Onder deze patiënten waren er 9004 (60%) die ook LND ondergingen. In de LND-groep werd binnen negentig dagen na de ingreep VTE gezien in 346 patiënten (3,8%), versus 140 (2,3%) in de niet-LND groep (RR 1,67; p<0,001). Na correctie voor leeftijd, stadium, graad, comorbiditeiten, en type chirurgie bleef LND een significante risicofactor voor VTE binnen negentig dagen (RR 1,7; p<0,0001). In de groep patiënten die minimaal-invasieve chirurgie ondergingen was LND geassocieerd met verdubbeling van het VTE-risico (RR 1,99; p=0,0014).
De onderzoekers concluderen dat toevoegen van LND aan hysterectomie voor vroeg-stadium endometriumcarcinoom geassocieerd was met verhoogd negentig-dagen postoperatief risico van VTE.

1.Latif N, Oh J, Brensinger C et al. Lymphadenectomy is associated with an increased risk of postoperative venous thromboembolism in early stage endometrial cancer. Gynecol Oncol 2021.01.30

Summary: Analysis of the SEER database found that lymphadenectomy in patients undergoing surgery for early stage endometrial cancer was associated with 70% elevated risk of 90-day postoperative venous thromboembolism.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

In 1914 stelde Theodor Boveri dat ‘specific chromosome constitutions can be produced such that the cells that harbor it are driven to unrestrained proliferation’. ¹ In tumoren komen terugkerende aneuploïdiepatronen voor, maar het was niet duidelijk of deze patronen bestaan vanwege de frequentie van iedere afzonderlijke SCNA (somatic copy number alterations) of omdat ze geselecteerd zijn vanwege een tumorigeen fenotype. In een publicatie in Cell bijna honderd jaar later (31 oktober 2013) komen onderzoekers van Harvard Medical School met de hypothese dat cumulatieve fenotypische effecten van veranderingen in aantallen STOP-genen (tumorsuppressorgenen) en GO-genen (oncogenen en voor overleving essentiële genen) leiden tot de selectiedruk die verantwoordelijk is voor het ontstaan van kanker.² Ze stellen dat hun studieresultaten uitwijzen dat aneuploïdie niet alleen een kenmerk maar ook een drijvende kracht is bij de evolutie van kanker bij de mens.
De onderzoekers, onder leiding van prof. Stephen Elledge (Gregor Mendel professor of Genetics bij HMS) hebben het TUSON (Tumor Suppressor and Oncogene) Explorer computerprogramma ontwikkeld waarmee ze genoomsequentieanalyses hebben uitgevoerd van meer dan 8200 paren monsters van kanker- en gezond weefsel.Op basis van de mutatiepatronen maakten ze een lijst van vermoede oncogenen en tumorsuppressorgenen. Ze vonden veel meer potentiële cancer drivers dan ze hadden verwacht. Ze rangschikten deze kandidaat-genen aan de hand van hun waarschijnlijke effect op de ontwikkeling van kanker, en onderzochten waar op de chromosomen deze genen gewoonlijk voorkomen. Ze zagen dat het aantal tumorsuppressorgenen of oncogenen op een chromosoom gecorreleerd was aan de frequentie waarmee het gehele of gedeeltelijke chromosoom bij kanker is gedeletet of gedupliceerd. Op plaatsen waar de concentratie van STOP-genen verhoogd is en de concentratie van GO-genen verhoogd, daar komt in tumoren vaker chromosoomdeletie voor. Hoe hoger de potentie van de betrokken genen, des te sterker wordt de correlatie.
Het geaccepteerde tumorsuppressormodel van Knudson berust op de Two-Hit hypothese voor het ontstaan van tumoren bij familiaire kanker. De HMS-onderzoekers stellen dat het verliezen of winnen van een enkele kopie van een gen door aneuploïdie eveneens van grote invloed kan zijn op de tumorontwikkeling bij sporadische kanker.

Referenties
1.Boveri T. The origin of malignant tumors. Baltimore (Maryland): Williams and Wilkins
2.Davoli T, XU AW, Mengwasser KE et al. Cumulative Haploinsufficiency and Triplosensitivity Drive Aneuploidy Patterns and Shape the Cancer Genome.Cell 2013, epub ahead of print 31 oktober

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Behandeling met bevacizumab verbetert vaak de overleving van patiënten met gemetastaseerde colorectaalkanker. Bij veel patiënten treedt evenwel na enige tijd wederom angiogenese op ondanks voortzetting van de VEGF-A blokkade. In preklinische experimenten zijn aanwijzingen verkregen voor het idee dat andere proangiogene factoren dan VEGF-A een rol spelen bij deze vermindering van de gevoeligheid voor behandeling met bevacizumab.
Dit schrijven Christopher Lieu (University of Colorado, Denver) en collega’s in PloS One.¹ In het artikel beschrijven ze de uitkomsten van een studie naar de associatie van de niveaus van alternatieve VEGF-liganden met resistentie tegen anti-VEGF therapie bij mCRC-patiënten. Ze voerden hun studie uit bij twee cohorten: het ‘discovery cohort’ en het ‘validation cohort’.
Het discovery cohort bestond uit 42 patiënten die werden behandeld met FOLFIRI plus bevacizumab. In plasmamonsters van de patiënten bepaalden de onderzoekers het verloop in de tijd van de niveaus van PIGF, VEGF-A, VEGF-C en VEGF-D. De plasmamonsters werden verzameld bij aanvang, voor iedere cyclus van de chemotherapie, en ten tijde van progressie. In dit cohort vonden de onderzoekers een toename van VEGF-C met 49% voor progressie, en met 95% tijdens progressie (p<0,01). Ook PIGF was al voor en tijdens de progressie toegenomen, zoals reeds eerder gepubliceerd was.² VEGF-Dnam niet toe voor de progressie, maar wel tijdens de progressie (met 23%, p=0,05). Bepaling van de VEGF-A niveaus werd verstoord door de aanwezigheid van bevacizumab-gebonden VEGF-A.
Het validation cohort bestond uit 403 mCRC-patiënten van wie tussen 2002 en 2008 bij hun eerste bezoek aan het onderzoekscentrum een plasmamonster werd genomen. De patiënten in dit cohort werden onderscheiden in drie groepen: patiënten bij wie het monster werd genomen voor aanvang van de behandeling, patiënten bij wie het monster werd genomen na progressie op chemotherapie zonder bevacizumab, en patiënten bij wie het monster werd genomen na progressie op chemotherapie plus bevacizumab. In dit cohort vonden de onderzoekers geen toename van VEGF-C na progressie op bevacizumab (vergeleken met niet behandelde patiënten). Wel vonden ze na progressie toename van PIGF (+43%, p=0,02) en VEGF-D (+6%, p=0,01). Patiënten die progressie vertoonden op chemotherapie plus bevacizumab hadden significant hogere niveaus van PIGF (+88%) maar niet van VEGF-C en VEGF-D dan patiënten die progressie vertoonden op behandeling met alleen chemotherapie.
De onderzoekers concluderen dat progressie op bevacizumab-therapie inderdaad gepaard gaat met verhoging van de niveaus van PIGF en VEGF-D. Deze liganden zijn geassocieerd met resistentie tegen bevacizumab-bevattende chemotherapie in mCRC. Op grond van deze studie kan overigens niet worden geconcludeerd dat er sprake is van een causaal verband tussen de toename van niveaus van de liganden en de progressie. ‘But the correlation we saw is compelling’, aldus Lieu in een interview met Science Daily (28 oktober 2013).

Referenties
1.Lieu CH, Tran H, Jiang Z-Q et al. The association of alternate VEGF ligands with resistance to anti-VEGF therapy in metastatic colorectal cancer. PloS One 2013;8:e77117
2.Kopetz S, Hoff PM, Morris JS et al. Phase II trial of infusional fluorouracil, irinothecan, and bevacizumab for metastatic colorectal cancer: efficacy and circulating angiogenic biomarkers associated with therapy resistance. J Clin Oncol 2010;28:453-459

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Uit klinisch epidemiologisch onderzoek blijkt dat levercelcarcinoom (HCC) wereldwijd een dominant patiëntenprofiel heeft dat overeenkomt met mannen ouder dan veertig jaar. In Zuid-Amerika komt de ziekte relatief weinig voor. Van alle landen in Zuid-Amerika heeft Peru de hoogste incidentie van HCC. In een artikel in PloS One beschrijven de Franse onderzoekers Stéphane Bertani en zijn collega’s een onderzoek naar de klinische epidemiologie van HCC in Peru.¹ Ze vinden een atypisch leeftijds-specifiek patroon bij de Peruviaanse HCC-patiënten.
Bertani en coauteurs hebben een retrospectieve analyse gemaakt van de patiëntendossiers van 1.541 HCC-patiënten die tussen 1997 en 2010 werden opgenomen in het Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) in Lima. INEN is het belangrijkste oncologisch instituut in Peru. INEN nam in deze periode gemiddeld 122 HCC-patiënten per jaar op. De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 44,8 jaar, en de man/vrouw-verhouding bedroeg 1,6 (61,1% mannen, 38,9% vrouwen). De gemiddelde diameter van de tumoren bedroeg 12,5 cm.
Er was een bimodale leeftijdsverdeling: voor de 778 patiënten jonger dan 44 jaar lag de piek bij gemiddeld 25,5 (mediaan 25,0) jaar, en voor de 763 patiënten ouder dan 44 jaar lag de piek bij gemiddeld 64,5 (mediaan 65) jaar. De man/vrouw-verhouding in de groep patiënten jonger dan 44 jaar bedroeg 2,0; en in de groep patiënten ouder dan 44 jaar 1,2 (p<0,0001). De gemiddelde diameter van de tumoren bedroeg 13,1 cm voor de patiënten jonger dan 44 jaar, en 11,4 cm voor de patiënten ouder dan 44 jaar. Bij de groep patiënten jonger dan 44 jaar werd een significant hoger prevalentie van metastasen op afstand gezien (p=0,007), terwijl bij de groep patiënten ouder dan 44 jaar meer multinodulaire HCC werd gezien (p=0,015). Uit analyses van de geografische herkomst van de patiënten blijkt dat de jongste patiënten vooral afkomstig zijn uit de Andes-regio en relatief weinig uit de Apurimac-regio, terwijl de oudere patiënten vooral in de kustgebieden en Zuid-Peru wonen.
De onderzoekers concluderen dat er twee verschillende leeftijds-specifieke vormen van HCC bestaan in de Peruviaanse patiëntenpopulatie. De studie suggereert het bestaan van een in Peru endemische specifieke risicofactor voor HCC.

Referentie
1.Bertani S, Pineau P, Loli S et al. An atypical age-specific pattern of hepatocellular carcinoma in Peru: a threat for Andean populations. PloS One 2013;8:e67756

---

  Er zijn 1 commentaren. Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)