Logo Jan Blom
Login

Oncologisch onderzoek.nl

Nieuws

Cognitieve stoornis voor, tijdens en na chemotherapie voor mammacarcinoom (0)
2018-09-23 13:28   ( Nieuws )
Tags:  chemotherapy breast cancer cancer-related cognitive impairment
Dr. Michelle JanelsinsCancer-related cognitive impairment (CRCI) wordt gezien in tot 25% van de patiënten voor aanvang van chemotherapie, in 75% tijdens chemotherapie, en in tot 35% van de overlevers. Een USA-brede studie in 22 centra van het National Cancer Institute Community Oncology Research Program (NCORP) inventariseerde CRCI voor, tijdens en na chemotherapie in vrouwen met stadium I-IIIc mammacarcinoom. Dr. Michelle Janelsins (University of Rochester MN) en haar NCORP-collega’s publiceren de studie online in het Journal of Clinical Oncology.1

De studie includeerde 580 patiënten (gemiddelde leeftijd 53,4 jaar) en 363 controlepersonen. De deelnemers ondergingen op tijdstippen A1 (voor chemotherapie), A2 (tijdens chemotherapie), en A3 (zes maanden na voltooiing van chemotherapie) of op overeenkomende tijdstippen voor de controlepersonen de Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery Delayed Match to Sample test. Het primaire eindpunt was visueel geheugen; secundaire eindpunten waren andere aspecten van geheugen, attentie en executief functioneren met verschillende cognitieve testen. Na correctie voor leeftijd, ras, score voor cognitieve reserve en baseline angst- en depressie-symptomen zagen de onderzoekers in de patiënten (p=0,005) maar niet in de controlepersonen (p=0,426) voor meerdere domeinen significante verslechtering tussen A1 en A3.

De onderzoekers concluderen dat CRCI in patiënten met mammacarcinoom veel cognitieve domeinen aandoet gedurende tenminste zes maanden na de chemotherapie.

1.Janelsins MC, Heckler CE, Peppone LJ et al. Longitudinal trajectory and characterization of cancer-related cognitive impairment in a nationwide cohort study. J Clin Oncol 2018; epub ahead of print

Summary: A USA-wide study found that cancer-related cognitive impairment affects multiple cognitive domains in patients with breast cancer for at least 6 months after chemotherapy.


  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Fase 2-studie van lurbinectedine voor BRCA-gemuteerd of niet-geselecteerd metastatisch mammacarcinoom (0)
2018-09-23 12:00   ( Nieuws )
Tags:  MBC lurbinectedin
Dr. Cristina CruzOngeveer 3% tot 5% van de niet-geselecteerde patiënten met metastatisch mammacarcinoom (MBC) zijn drager van een kiemlijn BRCA1- of BRCA2-mutatie, en hebben dus een verzwakt DNA-schade herstelmechanisme. Lurbinectedine is een selectieve remmer van actieve transcriptie van eiwit-coderende genen. Een fase 2-studie in elf centra in Spanje en de Verenigde Staten onderzocht de werkzaamheid van lurbinectedine voor BRCA-gemuteerd of niet-geselecteerd MBC. Dr. Cristina Cruz (Ziekenhuis Vall d’Hebron, Barcelona) en collega’s publiceren de studie online in het Journal of Clinical Oncology.1

De studie includeerde patiënten in twee armen: arm A telde 54 MBC-patiënten met BRCA1/2-mutaties en arm B 35 MBC-patiënten die niet geselecteerd waren voor BRCA1/2-mutaties. De patiënten waren 18 tot en met 75 jaar oud, en hadden in de gevorderde setting niet meer dan drie eerdere chemotherapie-bevattende regimes gekregen. Ze kregen lurbinectedine als één-uur intraveneuze infusie iedere drie weken. De startdosering was 7,0 mg flat dose, en na een protocolwijziging 3,5 mg/m2. Het primaire eindpunt was objective response rate.

De ORR was 41% (95%-bti 28% tot 55%) in arm A en 9% (95%-bti 2% tot 24%) in arm B. In arm A was de mediane progressievrije overleving 4,6 maanden (95%-bti 3,0 tot 6,0 maanden) en de mediane overall survival 20,0 maanden (95%-bti 11,8 tot 26,6 maanden). De patiënten met BRCA2-mutaties hadden een ORR van 61%, mediane PFS van 5,9 maanden, en mediane OS van 26,6 maanden. Het veiligheidsprofiel verbeterde na de protocolwijzing. De meest-gerapporteerde niet-hematologische toxiciteiten met lurbinectedine 3,5 mg/m2 waren misselijkheid (74% van de patiënten; graad 3 in 5%) en vermoeidheid (74%; graad 3 in 21%).

De onderzoekers concluderen dat lurbinectedine opmerkenswaardige activiteit had in MBC-patiënten met BRCA1/2-mutaties; de respons en overleving waren het best in de groep patiënten met BRCA2-mutaties.

1.Cruz C, Llop-Guevara A, Garber JE et al. Multicenter phase II study of lurbinectedin in BRCA-mutated and unselected metastatic advanced breast cancer and biomarker assessment substudy. J Clin Oncol 2018; epub ahead of print


Summary: A phase 2 study in eleven centers in Spain and the United States found that lurbinectedin (a selective inhibitor of active transcription of protein-coding genes) had noteworthy activity for metastatic breast cancer in patients with BRCA1/2 mutations.The best response and survival were seen in patients with BRCA2 mutations.

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Aneuploïdie drijvende kracht bij evolutie van kanker (0)
2013-11-02 20:56   ( Nieuws )
Tags:  aneuploïdie davoli
In 1914 stelde Theodor Boveri dat ‘specific chromosome constitutions can be produced such that the cells that harbor it are driven to unrestrained proliferation’. 1 In tumoren komen terugkerende aneuploïdiepatronen voor, maar het was niet duidelijk of deze patronen bestaan vanwege de frequentie van iedere afzonderlijke SCNA (somatic copy number alterations) of omdat ze geselecteerd zijn vanwege een tumorigeen fenotype. In een publicatie in Cell bijna honderd jaar later (31 oktober 2013) komen onderzoekers van Harvard Medical School met de hypothese dat cumulatieve fenotypische effecten van veranderingen in aantallen STOP-genen (tumorsuppressorgenen) en GO-genen (oncogenen en voor overleving essentiële genen) leiden tot de selectiedruk die verantwoordelijk is voor het ontstaan van kanker.2 Ze stellen dat hun studieresultaten uitwijzen dat aneuploïdie niet alleen een kenmerk maar ook een drijvende kracht is bij de evolutie van kanker bij de mens.
De onderzoekers, onder leiding van prof. Stephen Elledge (Gregor Mendel professor of Genetics bij HMS) hebben het TUSON (Tumor Suppressor and Oncogene) Explorer computerprogramma ontwikkeld waarmee ze genoomsequentieanalyses hebben uitgevoerd van meer dan 8200 paren monsters van kanker- en gezond weefsel.Op basis van de mutatiepatronen maakten ze een lijst van vermoede oncogenen en tumorsuppressorgenen. Ze vonden veel meer potentiële cancer drivers dan ze hadden verwacht. Ze rangschikten deze kandidaat-genen aan de hand van hun waarschijnlijke effect op de ontwikkeling van kanker, en onderzochten waar op de chromosomen deze genen gewoonlijk voorkomen. Ze zagen dat het aantal tumorsuppressorgenen of oncogenen op een chromosoom gecorreleerd was aan de frequentie waarmee het gehele of gedeeltelijke chromosoom bij kanker is gedeletet of gedupliceerd. Op plaatsen waar de concentratie van STOP-genen verhoogd is en de concentratie van GO-genen verhoogd, daar komt in tumoren vaker chromosoomdeletie voor. Hoe hoger de potentie van de betrokken genen, des te sterker wordt de correlatie.
Het geaccepteerde tumorsuppressormodel van Knudson berust op de Two-Hit hypothese voor het ontstaan van tumoren bij familiaire kanker. De HMS-onderzoekers stellen dat het verliezen of winnen van een enkele kopie van een gen door aneuploïdie eveneens van grote invloed kan zijn op de tumorontwikkeling bij sporadische kanker.

Referenties
1.Boveri T. The origin of malignant tumors. Baltimore (Maryland): Williams and Wilkins
2.Davoli T, XU AW, Mengwasser KE et al. Cumulative Haploinsufficiency and Triplosensitivity Drive Aneuploidy Patterns and Shape the Cancer Genome.Cell 2013, epub ahead of print 31 oktober



  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Alternatieve VEGF-liganden bij resistentie mCRC tegen anti-VEGF therapie (0)
2013-11-01 20:42   ( Nieuws )
Tags:  anti-VGEF therapie lieu mCRC
Behandeling met bevacizumab verbetert vaak de overleving van patiënten met gemetastaseerde colorectaalkanker. Bij veel patiënten treedt evenwel na enige tijd wederom angiogenese op ondanks voortzetting van de VEGF-A blokkade. In preklinische experimenten zijn aanwijzingen verkregen voor het idee dat andere proangiogene factoren dan VEGF-A een rol spelen bij deze vermindering van de gevoeligheid voor behandeling met bevacizumab.
Dit schrijven Christopher Lieu (University of Colorado, Denver) en collega’s in PloS One.1 In het artikel beschrijven ze de uitkomsten van een studie naar de associatie van de niveaus van alternatieve VEGF-liganden met resistentie tegen anti-VEGF therapie bij mCRC-patiënten. Ze voerden hun studie uit bij twee cohorten: het ‘discovery cohort’ en het ‘validation cohort’.
Het discovery cohort bestond uit 42 patiënten die werden behandeld met FOLFIRI plus bevacizumab. In plasmamonsters van de patiënten bepaalden de onderzoekers het verloop in de tijd van de niveaus van PIGF, VEGF-A, VEGF-C en VEGF-D. De plasmamonsters werden verzameld bij aanvang, voor iedere cyclus van de chemotherapie, en ten tijde van progressie. In dit cohort vonden de onderzoekers een toename van VEGF-C met 49% voor progressie, en met 95% tijdens progressie (p<0,01). Ook PIGF was al voor en tijdens de progressie toegenomen, zoals reeds eerder gepubliceerd was.2 VEGF-Dnam niet toe voor de progressie, maar wel tijdens de progressie (met 23%, p=0,05). Bepaling van de VEGF-A niveaus werd verstoord door de aanwezigheid van bevacizumab-gebonden VEGF-A.
Het validation cohort bestond uit 403 mCRC-patiënten van wie tussen 2002 en 2008 bij hun eerste bezoek aan het onderzoekscentrum een plasmamonster werd genomen. De patiënten in dit cohort werden onderscheiden in drie groepen: patiënten bij wie het monster werd genomen voor aanvang van de behandeling, patiënten bij wie het monster werd genomen na progressie op chemotherapie zonder bevacizumab, en patiënten bij wie het monster werd genomen na progressie op chemotherapie plus bevacizumab. In dit cohort vonden de onderzoekers geen toename van VEGF-C na progressie op bevacizumab (vergeleken met niet behandelde patiënten). Wel vonden ze na progressie toename van PIGF (+43%, p=0,02) en VEGF-D (+6%, p=0,01). Patiënten die progressie vertoonden op chemotherapie plus bevacizumab hadden significant hogere niveaus van PIGF (+88%) maar niet van VEGF-C en VEGF-D dan patiënten die progressie vertoonden op behandeling met alleen chemotherapie.
De onderzoekers concluderen dat progressie op bevacizumab-therapie inderdaad gepaard gaat met verhoging van de niveaus van PIGF en VEGF-D. Deze liganden zijn geassocieerd met resistentie tegen bevacizumab-bevattende chemotherapie in mCRC. Op grond van deze studie kan overigens niet worden geconcludeerd dat er sprake is van een causaal verband tussen de toename van niveaus van de liganden en de progressie. ‘But the correlation we saw is compelling’, aldus Lieu in een interview met Science Daily (28 oktober 2013).

Referenties
1.Lieu CH, Tran H, Jiang Z-Q et al. The association of alternate VEGF ligands with resistance to anti-VEGF therapy in metastatic colorectal cancer. PloS One 2013;8:e77117
2.Kopetz S, Hoff PM, Morris JS et al. Phase II trial of infusional fluorouracil, irinothecan, and bevacizumab for metastatic colorectal cancer: efficacy and circulating angiogenic biomarkers associated with therapy resistance. J Clin Oncol 2010;28:453-459



  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Atypisch leeftijds-specifiek patroon HCC in Peru (1)
2013-09-03 21:05   ( Nieuws )
Tags:  hcc levercelcarcinoom peru
Uit klinisch epidemiologisch onderzoek blijkt dat levercelcarcinoom (HCC) wereldwijd een dominant patiëntenprofiel heeft dat overeenkomt met mannen ouder dan veertig jaar. In Zuid-Amerika komt de ziekte relatief weinig voor. Van alle landen in Zuid-Amerika heeft Peru de hoogste incidentie van HCC. In een artikel in PloS One beschrijven de Franse onderzoekers Stéphane Bertani en zijn collega’s een onderzoek naar de klinische epidemiologie van HCC in Peru.1 Ze vinden een atypisch leeftijds-specifiek patroon bij de Peruviaanse HCC-patiënten.
Bertani en coauteurs hebben een retrospectieve analyse gemaakt van de patiëntendossiers van 1.541 HCC-patiënten die tussen 1997 en 2010 werden opgenomen in het Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) in Lima. INEN is het belangrijkste oncologisch instituut in Peru. INEN nam in deze periode gemiddeld 122 HCC-patiënten per jaar op. De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 44,8 jaar, en de man/vrouw-verhouding bedroeg 1,6 (61,1% mannen, 38,9% vrouwen). De gemiddelde diameter van de tumoren bedroeg 12,5 cm.
Er was een bimodale leeftijdsverdeling: voor de 778 patiënten jonger dan 44 jaar lag de piek bij gemiddeld 25,5 (mediaan 25,0) jaar, en voor de 763 patiënten ouder dan 44 jaar lag de piek bij gemiddeld 64,5 (mediaan 65) jaar. De man/vrouw-verhouding in de groep patiënten jonger dan 44 jaar bedroeg 2,0; en in de groep patiënten ouder dan 44 jaar 1,2 (p<0,0001). De gemiddelde diameter van de tumoren bedroeg 13,1 cm voor de patiënten jonger dan 44 jaar, en 11,4 cm voor de patiënten ouder dan 44 jaar. Bij de groep patiënten jonger dan 44 jaar werd een significant hoger prevalentie van metastasen op afstand gezien (p=0,007), terwijl bij de groep patiënten ouder dan 44 jaar meer multinodulaire HCC werd gezien (p=0,015). Uit analyses van de geografische herkomst van de patiënten blijkt dat de jongste patiënten vooral afkomstig zijn uit de Andes-regio en relatief weinig uit de Apurimac-regio, terwijl de oudere patiënten vooral in de kustgebieden en Zuid-Peru wonen.
De onderzoekers concluderen dat er twee verschillende leeftijds-specifieke vormen van HCC bestaan in de Peruviaanse patiëntenpopulatie. De studie suggereert het bestaan van een in Peru endemische specifieke risicofactor voor HCC.

Referentie
1.Bertani S, Pineau P, Loli S et al. An atypical age-specific pattern of hepatocellular carcinoma in Peru: a threat for Andean populations. PloS One 2013;8:e67756


  Er zijn 1 commentaren. Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

AML: geen depletie maar differentiatieremming van hematopoëtische stamcellen (0)
2013-08-15 20:53   ( Nieuws )
Acute myeloïde leukemie induceert beenmergfalen, waardoor het risico van levensbedreigende infecties en bloedingen sterk verhoogd wordt. Het mechanisme dat hieraan te grondslag ligt is niet bekend, maar een veel aangehangen hypothese is dat bij AML depletie vanbloedvormende stamcellen (HSC) in het beenmerg optreedt. Britse hematologen onder leiding van prof. David Taussig (Barts Cancer Institute, Londen) publiceerden in PNAS studies die uitwijzen dat bij AML niet zozeer depletie van de HSC optreedt als wel remming van de differentiatie bij de overgang van de stamcellen naar het progenitor-stadium.1
In het artikel beschrijven de onderzoekers een studie bij immunodeficiënte muizen met getransplanteerde humane AML-cellen meteen serie genetische lesies. De onderzoekers zagen dat in het beenmerg van de muizen normale aantallen muis-HSC aanwezig bleven, maar dat de aantallen progenitor- en andere downstream bloedvormende cellen sterk afgenomen waren. Als de residuele normale HSC uit de leukemische omgeving werden gehaald, vertoonden ze gewone differentiatie. Dit wijst uit dat de remming van de transitie van HSC naar progenitor-cellen reversibel is.
De onderzoekers bevestigden de klinische relevantie van deze waarnemingen in een ex-vivo analyse van subpopulaties van normale bloedvormende cellen uit het beenmerg van zestien patiënten met AML. Ze zagen dat de aantallen CD34+CD38- stam-progenitorcellen gelijk waren in het beenmerg van AML-patiënten en gezonde controlepersonen, terwijl de aantallennormale CD34+CD38+ progenitorcellen verlaagd waren. Residuele normale CD34+ cellen van patiënten met AML werden in celkweek verrijkt en differentieerden normaal. Thesefindings may be exploited to provide treatments for one of the key complications of AML, aldus de onderzoekers.

Referentie
1.Miraki-Moud F, Anjos-Afonso F, Hodby KA et al. Acute myeloid leukemia does not deplete normal hematopoietic stem cells but induces cytopenias by impeding their differentiation. Proc Natl Acad Sci 2013;110:13576-13581


  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Nieuw werkingsmechanisme PTEN ontdekt (0)
2013-07-31 20:59   ( Nieuws )
Tags:  bassi pten

Het tumor suppressor gen PTEN (phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10) is disfunctioneel in een groot aantal menselijke kankertypen. In het cytoplasma van gezonde cellen is PTEN een antagonist van de PI3K-signaalroute. PTEN in het cytoplasma is betrokken bij de regulering van de stofwisseling, groei, proliferatie, overleving en migratie van cellen.

PTEN accumuleert ook in de celkern van gezonde cellen en kankercellen. De functie van PTEN in de celkern wordt nog niet goed begrepen. Dit schrijven de Canadese onderzoeker Christian Bassi en zijn collega’s in Science.1 In het artikel laten ze zien dat ze in verscheidene zoogdiercellijnen met PTEN-antilichamen niet alleen het 55 kD PTEN (403 aminozuren lang) detecteren, maar ook een 75 kD PTEN-variant (ongeveer 100 aminozuren langer) die ze PTEN-H noemen. In fibroblasten van muisembryo’sen in menselijke coloncarcinoom-cellen (HCT116) met een disruptie van het PTEN-gen kunnen ze PTEN-H echter niet vinden.

Na transfectie van PTEN cDNA in HEK293 (human embryo kidney) cellen zien de onderzoekers zowel PTEN als PTEN-H. Ze concluderen dat PTEN-H wordt gevormd als gevolg van posttranslationele modificatie van PTEN, en niet als gevolg van alternatieve initiatie of splicing.

De vergroting van het molecuul met ongeveer 20 kD zou goed kunnen worden verklaard door mono-SUMO-ilatie van PTEN. SUMO staat voor small ubiquitin-like modifier. SUMOs zijn kleine eiwitten die covalent aan andere eiwitten gebonden kunnen worden waardoor de werking van deze eiwitten gemodificeerd wordt.2 Remming van deSUMOylases leidde in de experimenten van Bassi et al inderdaad tot toename van de detectie van PTEN-H. PTEN-H, maar niet het ‘reguliere’ PTEN, reageerde met antilichamen tegen SUMO 2 en SUMO 3.

Bassi en collega’s maken ook met andere technieken aannemelijk dat PTEN-H een ge-SUMO-yleerde vorm van PTEN is (SUMO-PTEN), met SUMO covalent gebonden aan positie 254 van PTEN. Vervolgens laten ze zien dat aanwezigheid van SUMO-PTEN in de kern van tumorcellen vereist is voor homoloog recombinatie-herstel van dubbelstrengs DNA-breuken. Ze tonen ook aan dat PTEN deel uitmaakt van een signaleringscascade die de gevoeligheid van cellen voor genotoxische verbindingen reguleert. En hoewel verlies van PTEN cellen gevoelig maakt voor DNA-schade, leidt dit verlies ook tot activering van een PI3K-route overlevingssignaal.

Remming van deze route zou de tumorcellen kunnen doden, schrijven Nicholas Leslie en Valerie Brunton in een begeleidend commentaar in Science.3 ‘De nieuw-ontdekte werkingsmechanismen van PTEN kunnen leiden tot veranderingen in onze ideeën over de ontwikkeling van kanker en over de behandeling.’ Een voor de hand liggende conclusie is dat remming van PI3K bij PTEN-deficiënte tumoren een aantrekkelijke optie is.

Referenties

1.Bassi C, Ho J, Srikumar T et al. Nuclear PTEN controls DNA repair and sensitivity to genotoxic stress. Science 2013;341:395-399

2.Hay RT. SUMO, a history of modification. Mol Cell 2005;18:1-12



  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)