Oncologisch onderzoek.nl

D3S-001 is een volgende-generatie KRAS-G12C-remmer (G12Ci). D3S-001 is geëvalueerd in een fase 1a-doseringsescalatiestudie (50 tot 900 mg eens per dag) in patiënten met gevorderde solide tumoren met KRAS-G12C mutatie (n=42) en een fase 1b expansiecohort van patiënten met NSCLC met ziekteprogressie na eerdere G12Ci-therapie (n=20). Prof. Byoung Chul Cho (Yonsei Cancer Center, Seoel, Zuid-Korea) en collega’s publiceren de resultaten in Nature Medicine.¹

Primaire eindpunten waren veiligheid en bepaling van de hoogst-verdragen dosering, en secundaire eindpunten waren farmacokinetiek, bevestigde objective response rate en disease control rate. D3S-001 liet doseringsafhankelijke farmacokinetiek zien, zonder doserings-limiterende toxiciteiten, en de hoogst-verdragen dosering werd niet bereikt. Graad 3 treatment-related adverse events werden gerapporteerd voor zeven patiënten (16,7%) in het G12Ci-naïeve doseringsescalatiecohort en twee patiënten (10,0%) in het G12Ci-voorbehandelde NSCLC-expansiecohort. Er waren geen graad 4 of 5 TRAEs. Op basis van farmacokinetiek werd D3S-001 600 mg eens per dag gekozen als dosering voor nader bestudering. Bevestigde ORR in de G12Ci-naïeve populatie was 74% overall (25 van 34), 67% (14 van 21) onder patiënten met NSCLC, 89% (8 van 9) onder patiënten met colorectaalcarcinoom, en 75% (3 van 4) onder patiënten met pancreas ductaal adenocarcinoom. In het G12Ci-voorbehandelde NSCLC cohort was de ORR 30% (6 van 20) en de DCR 80% (16 van 20).

De onderzoekers concluderen dat de studie veiligheid, tolerabiliteit, en veelbelovende antitumorwerkzaamheid van D3S-001 heeft laten zien.

1.Cho BC, Lu S, Lee MA et al. D3S-001 in advanced solid tumors with KRAS-G12C mutations: a phase 1 trial. Nature Med 2025-03688-6

Summary: A multinational phase 1 trial found safety and tolerability and promising antitumor activity of the next-generation KRAS-G12C inhibitor D3S-001 monotherapy in patients with advanced solid tumors with KRAS-G12C mutations.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Genomische profilering wordt gebruikt als onderdeel van precisie-oncologie om veranderingen te detecteren die de keuze van gerichte therapie te geleiden. Het is niet duidelijk wat de relatieve voordelen zijn van genomische profilering van tumorweefsel en liquide biopten. De multicenter fase 2-studie ROME in Italië heeft uitkomsten van patiënten met gevorderde tumoren die gerichte therapie kregen na profilering van weefselmonsters (T) of liquide biopten (L). Prof. Paolo Marchetti (Sapienza Universiteit, Rome) presenteerde op de Annual Meeting van AACR in Chicago een exploratieve analyse van de studie die uitkomsten na profilering van T of L of een combinatie van T en L vergelijkt.¹

Deze link leidt naar de slides van de presentatie. De studie includeerde 1794 volwassen patiënten met gevorderde of metastatische solide tumoren die tenminste één eerdere lijn van behandeling hadden gekregen. Actionabele veranderingen werden geïnventariseerd in weefselmonsters (T) of liquide biopten (L), waarna 400 patiënten werden gerandomiseerd naar gerichte therapie (TT) of standaard-behandeling (SoC). In deze studie verbeterde TT vergeleken met SoC de objective response rate en progressievrije overleving (PFS). De concordantie tussen T en L was 49%, met actionabele veranderingen exclusief in T gedetecteerd in 35% en exclusief in L gedetecteerd in 16%. Patiënten in de concordante T+L groep hadden significant betere uitkomsten met TT dan met SoC: mediane overall survival 11,05 versus7,70 maanden (HR 0,74; 95%-bti 0,51-1,07) en mediane progressievrije overleving 4,93 versus 2,80 maanden (0,55; 0,40-0,76) terwijl patiënten in de discordante TT-groep een geringer of in het geheel geen overlevingsvoordeel hadden ten opzichte van SoC. Overall was de mediane OS het hoogst in de T+L groep (11,05 maanden) gevolgd door de alleen T-groep (9,93 maanden), en de alleen L-groep (4,05 maanden) met een vergelijkbaar patroon voor progressievrije overleving.

De onderzoekers concluderen dat hoewel de concordantie tussen T en L slechts 49% bedroeg, combinatie van T en L resulteerde in significante toename van de detectie van actionabele veranderingen en belangrijke verbetering van de overlevingsuitkomsten.

1.Marchetti P et al. AACR Annual Meeting 2025, abstr. 6372

Summary: Explorative analysis of the multicenter phase 2 ROME trial in Italy found that among patients with advanced solid tumors, targeted therapy based on combined tissue and liquid biopsy analyses resulted in better outcomes compared with the individual approaches.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Anti-PD-(L)1 therapie resulteerde in intracraniële respons van hersenmetastasen van niet-kleincellig longcarcinoom en melanoom. Een fase 1b-studie van Moffitt Cancer Center (Tampa FL) heeft de combinatie van nivolumab en stereotactische radiochirurgie (SRS) geëvalueerd voor hersenmetastasen van mammacarcinoom (BCBM). Dr. Kamran Ahmed en collega’s publiceren de studie in het Journal for ImmunoTherapy of Cancer.¹

De studie includeerde volwassen patiënten met een ECOG performance status 2 of beter en ten hoogste 10 BCBM. De patiënten kregen intraveneus nivolumab 480 mg iedere vier weken, met SRS een week na de eerste nivolumab-toediening. Onder de twaalf geïncludeerde patiënten met tezamen zeventien BCBM hadden zes triple-negatieve ziekte, vier HR-positieve/HER2-negatieve ziekte, en twee HR-negatieve/HER2-positieve ziekte. De mediane duur van follow-up vanaf de start van de protocol-therapie was 56 maanden. Er waren geen gevallen van radionecrose. Lokaal-falen werd gezien voor twee lesies, resulterend in twaalf-maands lokale controle van 94%. De figuur laat zien dat de mediane afstands-intracraniële controle en mediane overall survival 7,7 maanden respectievelijk 24,7 maanden was. In de meeste patiënten nam het gehalte van celvrij DNA tijdens de behandeling toe.

De onderzoekers concluderen dat nivolumab plus SRS een veilige optie is voor patiënten met BCBM. Lange-termijn follow-up liet geen gevallen van radionecrose zien.

1.Ahmed KA, Kim Y, Kim S et al. Nivolumab and stereotactic radiosurgery for patients with breast cancer brain metastases: long-term results and biomarker analysis from a non-randomized, open-label, phase 1b study. J ImmunoTher Cancer 2025; epub ahead of print

Summary: A phase 1b study at Moffitt Cancer Center (Tampa, FL) found that the combination of nivolumab and stereotactic radiosurgery is a safe and feasible option for patients with breast cancer brain metastases.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Er is behoefte aan nieuwe orale gerichte behandelingen voor patiënten met HER2-gemuteerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC). Zongertinib is een orale irreversibele HER2-selectieve tyrosinekinaseremmer (TKI). De multinationale multicohort fase 1a-1b studie Beamion LUNG-1 evalueerde zongertinib voor patiënten met gevorderd of metastatisch HER2-gemuteerd NSCLC. Prof. John Heymach (MD Anderson Cancer Center, Houston TX) presenteert op de Annual Meeting van AACR in Chicago de primaire analyse van de studie in patiënten met eerder-behandelde ziekte en een mutatie in het TKI-domein (cohort 1), patiënten die eerder een HER2-gericht antibody-drug conjugate hadden gekregen (cohort 5), en patiënten met tumoren met een mutatie in het niet-TKI domein.¹ De presentatie is ook gepubliceerd in The New England Journal of Medicine. Deze link leidt naar de slides van de presentatie.



In cohort 1 werden patiënten aanvankelijk gerandomiseerd naar zongertinib 120 mg of 240 mg eens per dag, terwijl de patiënten in cohorten 5 en 3 aanvankelijk zongertinib 240 mg eens per dag kregen. Na een interimanalyse van resultaten in cohort 1 kregen alle volgende geïncludeerde patiënten in alle cohorten zongertinib 120 mg eens per dag. Het primaire eindpunt was objective response rate, geblindeerd centraal beoordeeld in cohorten 1 en 5 en door lokale onderzoekers in cohort 3.

In cohort 1 kregen 75 patiënten zongertinib 120 mg eens per dag. Op het moment van data cutoff hadden 71% van deze patiënten (95%-bti 60-80) bevestigde objectieve respons; de mediane duur van respons was 14,1 maanden (6,9-NE), en de mediane progressievrije overleving was 12,4 maanden (8,2-NE). Graad 3 of hoger treatment-related adverse events werden gerapporteerd voor dertien patiënten (17%). In cohort 5 (31 patiënten) hadden 48% bevestigde objectieve respons (95%-bti 32-65), en had één patiënt (3%) een graad 3 of hoger TRAE. In cohort 3 (20 patiënten) hadden 30% van de patiënten bevestigde objectieve respons (95%-bti 15-52) en hadden vijf patiënten (25%) graad 3 of hoger TRAEs. In geen van de drie cohorten werd met zongertinib samenhangende interstitiële longziekte gezien.

De onderzoekers concluderen dat zongertinib klinisch profijt leverde met voornamelijk laag-gradige adverse events onder patiënten met eerder-behandeld HER2-gemuteerd NSCLC.

1.Heymach JV et al. AACR Annual Meeting 2025, abstr. CT50

Summary: The multinational phase 1a-1b Beamion LUNG-1 trial found that zongertinib showed clinical benefit in patients with previously treated HER2-mutant NSCLC.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Analyse van circulerend tumor DNA (ctDNA) voor detectie van minimaal residuele ziekte (MRD) na chirurgie voor colorectaalcarcinoom (CRC) heeft prognostische waarde, maar in veel gevallen wordt ctDNA niet gedetecteerd voordat klinisch recidief is opgetreden. De prospectieve VICTORI-studie van BC Cancer (Vancouver, Canada) heeft een ultrasensitieve MRD-assay (‘NeXT Personal’) in patiënten na resectie van CRC geëvalueerd. Dr. Emma Titmuss presenteert de studie op de Annual Meeting van AACR in Chicago.¹



Deze link leidt naar de slides van de presentatie. De patiënten ondergingen na resectie whole genome sequencing van weefselmonsters om een gepersonaliseerd panel van tot ongeveer 1800 somatische varianten voor detectie van MRD te genereren, dat detectie van ctDNA in de grootte-orde van 1 part per million (PPM) mogelijk maakt. De patiënten stonden bloedmonsters af voor aanvang van chirurgie, na twee, vier, zes en acht weken, en vervolgens iedere drie maanden gedurende drie jaar.

Titmuss presenteert voorlopige resultaten van 474 monsters van de eerste 68 patiënten (51 stadium I tot en met III; 17 stadium IV) met een mediane follow-up van 387 dagen. Pre-chirurgie positiviteit in behandelings-naïeve patiënten was 93,8%, en 72,4% in patiënten die neoadjuvante therapie hadden gekregen. Zevenzestig patiënten waren evalueerbaar voor klinische uitkomsten, onder wie 23 met recidief. Na exclusie van twee patiënten zonder beschikbare monsters waren 21 van 21 patiënten ctDNA-positief voorafgaan aan recidief. ctDNA-detectie ging mediaan 194 dagen (range 1-416) vooraf aan detectie van klinisch recidief. De meeste (86%; 18/21) gevallen van ctDNA-recidief werden gedetecteerd binnen acht weken na chirurgie. Het mediane detectieniveau in het eerste post-chirurgie MRD-positieve monster was 54,9 PPM. Hogere ctDNA-niveaus bij eerste detectie waren geassocieerd met kortere tijd tot klinisch recidief.

De onderzoekers concluderen dat de VICTORI-studie laat zien dat de NeXT Personal MRD-assay ctDNA in ultralage niveaus kan detecteren en reeds binnen twee weken na chirurgie voor CRC prognostisch is voor recidief.

1.Titmuss E et al. AACR Annual Meeting 2025, abstr. 3774

Summary: The prospective VICTORI study at BC Cancer (Vancouver, Canada) found that among patients after resection for CRC, the NeXT Personal ctDNA assay detected MRD at ultralow levels and was prognostic for recurrence as early as two weeks post-surgery.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Pediatrische sarcomen zijn uiteenlopende typen tumoren, die worden onderscheiden in subtypen op basis van weefsel van ontstaan en verscheidene moleculaire kenmerken. Een multicenter retrospectieve studie heeft artificial intelligence (AI) voor subtypering van pediatrische sarcomen geëvalueerd. Dr. Adam Thiesen (University of Connecticut, Mansfield) presenteert de studie op de Annual Meeting van AACR in Chicago.¹

Deze link leidt naar de slides van de presentatie. De studie includeerde 691 digitale images van pathologie-slides die werden gebruikt voor het trainen van AI-algoritmen voor het herkennen van patronen die met de negen onderscheiden subtypen samenhingen. De AI-gedreven modellen onderscheidden Ewing sarcoom van andere typen sarcoom in 92,2% van de gevallen; niet-rhabdomyosarcoom wekedelensarcoom van rhabdomyosarcoom wekedelensarcoom in 93,8% van de gevallen; alveolair rhabdomyosarcoom van embryonaal rhabdomyosarcoom in 95,1% van de gevallen; en alveolair rhabdomyosarcoom van embryonaal rhabdomyosarcoom en spindelcel rhabdomyosarcoom in 87,3% van de gevallen.

De onderzoekers concluderen dat digitale histopathologie kan leiden tot betrouwbare geautomatisceerde classificatie van pediatrische sarcomen.

1.Thiesen A et al. AACR Annual Meeting 2025, abstr. 2423

Summary: A multicenter retrospective study in the USA found that use of digital histopathology can lead to automated classification of pediatric sarcomas with a high degree of accuracy.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Neoadjuvante checkpointblokkade van lokaal-gevorderd mismatch repair deficient (MMRd) rectumcarcinoom resulteert in een hoog percentage patiënten met complete klinische respons, voor wie chirurgie wellicht achterwege kan blijven. Een fase 2-studie van Memorial Sloan Kettering Cancer Center (New York) heeft onderzocht in hoeverre dit ook het geval is voor andere typen tumoren. Dr. Andrea Cercek presenteert de studie op de Annual Meeting van AACR in Chicago.¹ De studie is gelijktijdig gepubliceerd in The New England Journal of Medicine.

Deze link leidt naar de slides van de presentatie. De studie includeerde 103 patiënten met stadium 2 of 3 resectabele MMRd tumoren in twee cohorten. Cohort 1 bestond uit 49 patiënten met rectumcarcinoom, en cohort 2 uit 54 patiënten met maag/slokdarm, hepatobiliaire, genito-urinaire, en gynecologische maligniteiten. De patiënten kregen zes maanden neoadjuvant dostarlimab (anti-PD1). Patiënten met klinisch complete respons konden kiezen voor niet-operatief management. In cohort 1 hadden alle 49 patiënten klinisch complete respons; in cohort 2 was dit het geval voor 35 van 54 patiënten (65%). Onder de 84 patiënten met klinisch complete respons in de twee cohorten kozen 82 voor het achterwege laten van chirurgie. In cohort 1 was 92% van de patiënten nog ziektevrij na twee jaar. Op het moment van de presentatie hadden vier patiënten al vijf jaar complete respons.

De onderzoekers concluderen dat neoadjuvante PD-1 blokkade de mogelijkheid biedt van niet-operatief curatief management voor patiënten met vroeg-stadium MMRd maligniteiten.

1.Cercek A et al. AACR Annual Meeting 2025, abstr. CT003

Summary: A phase 2 study at Memorial Sloan Kettering Cancer Center (New York, NY) found that in the curative setting, neoadjuvant PD-1 blockade offers the option of nonoperative management for most patients with early-stage MMRd malignancies regardless of tumor type.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Patiënten met nieuw-gediagnostiseerd resectabel lokaal-gevorderd squameus celcarcinoom van hoofd en hals (LA HNSCC) worden gewoonlijk behandeld met chirurgie, gevolgd door bestraling met of zonder chemotherapie. De uitkomsten voor veel patiënten zijn niet bevredigend, aldus dr. Ravindra Uppaluri (Brigham and Women’s Hospital, Boston), die op de Annual Meeting van AACR de multinationale fase 3-studie KEYNOTE-689 presenteert.¹ De studie evalueerde toevoegen van perioperatief pembrolizumab aan standaard-behandeling (SOC) voor nieuw-gediagnostiseerd resectabel LA-HNSCC.

Deze link leidt naar de slides van de presentatie. De studie includeerde 714 patiënten met stadium 3-4 HNSCC die werden gerandomiseerd naar perioperatief pembrolizumab plus SOC (n=363) of alleen SOC (n=351). Het primaire eindpunt was gebeurtenisvrije overleving (EFS). Op het moment van de eerste interimanalyse was de mediane duur van follow-up 38,3 maanden (range 9,0-66,5). Onder de patiënten met PD-L1 combined positive score (CPS) 10% of hoger was de mediane EFS 59,7 maanden in de pembrolizumab plus SOC-groep versus 26,9 maanden in de SOC-groep (HR 0,66; p=0,00217). Onder de patiënten met CPS 1% of hoger was de mediane EFS 59,7 maanden versus 29,6 maanden (HR 0,70; p=0,00140). Onder alle patiënten was de mediane EFS 51,8 versus 30,4 maanden (HR 0,73; p=0,00411). Ook voor het eindpunt majeure pathologische respons (mPR) waren de resultaten significant beter met pembrolizumab plus SOC dan met alleen-SOC. Additionele follow-up voor overall survival is ongoing. Frequentie van graad 3 en hoger treatment-related adverse events was niet significant verschillend tussen pembrolizumab plus SOC (44,6%) en alleen-SOC (42,9%).

De onderzoekers concluderen dat toevoegen van perioperatief pembrolizumab aan SOC resulteerde in significant betere EFS en mPR onder patiënten met resectabel LA HNSCC, ongeacht CPS.

1.Uppaluri R et al. AACR Annual Meeting 2025; abstr. CT001

Summary: The multinational phase 3 KEYNOTE-689 trial found that among patients with newly diagnosed resectable locally advanced HNSCC, addition of perioperative pembrolizumab to standard of care resulted in significant event-free survival and major pathological response, independent of PD-L1 combined positive score. The safety profile of pembrolizumab was consistent with expectations.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)