Oncologisch onderzoek.nl

De multinationale fase 3-studie MURANO heeft laten zien dat vaste-duur (twee jaar) venetoclax-rituximab voor recidiverend/refractair (R/R) CLL resulteerde in signifant langere progressievrije overleving dan bendamustine-rituximab. Prof. Arnon Kater (Amsterdam UMC locatie AMC) en collega’s hebben een analyse uitgevoerd van minimaal residuele ziekte (MRD)-kinetiek in de studie nadat alle patiënten de behandeling voltooid hadden. Ze publiceren de analyse online in het Journal of Clinical Oncology.¹

De patiënten werden gerandomiseerd naar twee jaar venetoclax, gecombineerd met rituximab gedurende de eerste zes cycli, of zes cycli bendamustine-rituximab. Van de 194 patiënten in de venetoclax-rituximab arm voltooiden 174 (90%) de venetoclax-rituximab fase en voltooiden 130 (67%) twee jaar venetoclax. Met mediane follow-up van 36 maanden bleven PFS (HR 0,16; 95%-bti 0,12-0,23) en OS (HR 0,50; 95%-bti 0,30-0,85) superieur in de venetoclax-rituximab arm vergeleken met de bendamustine-rituximab arm.

In de venetoclax-rituximab arm had aan het eind van de combinatietherapie (EOCT) een hoger percentage patiënten perifeer-bloed niet-detecteerbare minimaal residuele ziekte (PB uMRD: minder dan 10^-4) dan in de bendamustine-rituximab arm (62% versus 13%); deze superioriteit bleef bestaan tot het eind van de behandeling na twee jaar. EOCT uMRD-status was voorspellend voor langere PFS, terwijl lager-niveau MRD geassocieerd was met betere PFS dan hoger-niveau MRD. Mediaan 9,9 maanden na voltooiing van vaste-duur venetoclax-rituximab was slechts in 16 van 130 patiënten (12%) ziekteprogressie opgetreden. Aan het eind van de behandeling had 70% van de EOCT-uMRD patiënten nog steeds uMRD en was 98% van de EOCT-uMRD patiënten progressievrij.

De onderzoekers concluderen dat in de post-treatment analyse het PFS- en OS-profijt van venetoclax-rituximab vergeleken met bendamustine-rituximab bleef bestaan. EOCT-uMRD was voorspellend voor langere PFS. De lage conversie naar MRD en de aanhoudende PFS na voltooiing van twee jaar venetoclax-rituximab illustreren de feasibiliteit van dit regime.

1.Kater AP, Seymour JF, Hillmen P et al. Fixed duration of venetoclax-rituximab in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia eradicates minimal residual disease and prolongs survival: post-treatment follow-up of the MURANA phase III study. J Clin Oncol 2018; epub ahead of print

Summary: The international phase 3 study MURANO compared fixed duration (two years) venetoclax-rituximab for R/R CLL with bendamustine-rituximab. With all patients having finished treatment continued benefit was observed for venetoclax-rituximab compared with bendamustine-rituximab. Undetectable MRD rates were durable and predicted longer PFS. Low conversion to detectable MRD and sustained PFS after completion of 2 years of venetoclax-rituximab demonstrate the feasibility of this regimen.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Ibrutinib monotherapie en de combinatie van chlorambucil plus obinutuzumab zijn beide standaard eerstelijns-behandelingen voor CLL. De multinationale fase 3-studie iLLUMINATE vergeleek ibrutinib plus obinutuzumab (IO) versus chlorambucil plus obinutuzumab (CO) voor niet-eerder behandeld CLL/SLL. Dr. Carol Moreno (Autonome Universiteit van Barcelona) en collega’s publiceren de studie online in The Lancet Oncology.¹



iLLUMINATE wordt uitgevoerd in 74 centra in Australië, Canada, de Europese Unie, Israël, Nieuw-Zeeland, Rusland, Turkije, en de Verenigde Staten. De studie includeerde patiënten met niet-eerder behandeld CLL/SLL, in de leeftijd van 65 jaar of ouder, of jonger dan 65 jaar met co-existerende aandoeningen. Ze werden gerandomiseerd naar zes cycli IO (n=113) of CO (n=116). De randomisatie geschiedde gestratificeerd naar ECOG performance status en cytogenetische kenmerken. De patiënten en onderzoekers waren niet geblindeerd voor de studie-arm, maar het primaire eindpunt was progressievrije overleving centraal beoordeeld door een wel-geblindeerd review committee.

Na mediaan 31,3 maanden follow-up was de mediane PFS niet-bereikt in de IO-arm versus 19,0 maanden in de CO-arm (HR 0,23; p<0,001). De dertig-maands PFS was 79% met IO versus 31% met CO. De meest-gerapporteerde graad 3 en 4 adverse events in beide armen waren neutropenie en trombocytopenie. Ernstige AEs werden gezien in 58% van de IO-patiënten en 35% van de CO-patiënten. Behandelings-gerelateerd overlijden trof één patiënt in de IO-arm (plotse dood) en één patiënt in de CO-arm (neuroëndocrien huidcarcinoom).

De onderzoekers concluderen dat IO een werkzame en veilige chemotherapievrije behandeling is voor niet-eerder behandeld CLL en SLL, ongeacht hoog-risico kenmerken

1.Moreno C, Greil R, Demirkan F et al. Ibrutinib plus obinutuzumab versus chlorambucil plus obinutuzumab in first-line treatment of chronic lymphocytic leukaemia (iLLUMINATE): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2018; epub ahead of print

Summary: The international phase 3 study iLLUMINATE compared first-line ibrutinib plus obinutuzumab versus chlorambucil plus obinutuzumab for CLL. After median follow-up of 31.3 months the median PFS was significantly longer in de ibrutinib-obinutuzumab arm than in the chlorambucil-obinutuzumab arm (not reached versus 19.0 months; HR 0.23; p<0,0001). Serious adverse events occurred in 58% of patients in the ibrutinib-obinutuzumab arm versus 35% of patients in the chlorambucil-obinutuzumab arm. Treatment-related death occurred in one patient in each arm.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

De standaard-behandeling voor metastatisch colorectaalcarcinoom na falen van fluoropyrimidine, oxaliplatine, en irinotecan is sequentiële therapie met cetuximab gevolgd door regorafenib. De Japanse gerandomiseerde fase 2-studie REVERCE heeft deze behandeling vergeleken met de omgekeerde volgorde. Dr. Takayuki Yoshino (Nationaal Kankercentrum, Chiba) en collega’s publiceren de studie online in Annals of Oncology.¹

De studie includeerde 101 patiënten met KRAS exon 2 wildtype mCRC na falen van chemotherapie. Ze werden gerandomiseerd naar eerst regorafenib gevolgd door cetuximab met of zonder irinotecan (R-C arm) of eerst cetuximab met of zonder irinotecan gevolgd door regorafenib (C-R arm). Het primaire eindpunt was overall survival. De mediane OS was 17,4 maanden met R-C versus 11,6 maanden met C-R (HR 0,61; p=0,0293). De HR voor PFS1 (progressievrije overleving met regorafenib in R-C versus met cetuximab in C-R) was 0,97 (95%-bti 0,61-1,54) en de HR voor PFS2 (C in R-C versus R in CR) was 0,29 (95%-bti 0,17-0,50). Er waren geen onverwachte veiligheidssignalen. De scores voor kwaliteit van leven voor de gehele behandelperiode verschilden niet tussen de armen.

De onderzoekers concluderen dat de studie suggereert dat in patiënten met eerder-behandeld mCRC de R-C sequentie resulteerde in langere OS dan de C-R sequentie.

1.Shitara K, Yamanaka T, Denda T et al. REVERCE: a randomized phase II study of regorafenib followed by cetuximab versus the reverse sequence for previously treated metastatic colorectal cancer patients. Ann Oncol 2018; epub ahead of print

Summary: The Japanese randomized phase 2 study REVERCE evaluated the efficacy and safety of regorafenib followed by cetuximab for previously treated mCRC, compared with the current standard sequence cetuximab followed by regorafenib. The median OS was 17.4 months for R-C versus 11.6 months for C-R (HR 0,61; p=0,0293). There were no unexpected safety signals.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Morgen is de Late Breaking Abstratct sessie van de Annual Meeting van de American Society of Hematology. Dr. Tait Shanafelt (Universiteit van Stanford CA) zal tijdens de sessie de eerste interim-analyse van de ECOG-ACRIN E1912-studie presenteren, een gerandomiseerde fase 3-studie die ibrutinib plus rituximab (IR) vergeleek met standaard fludarabine, cyclofosfamide, en rituximab (FCR) voor niet-eerder behandelde CLL in patiënten in de leeftijd van zeventig jaar of jonger.¹



De studie includeerde 529 patiënten met CLL (zonder deletie 17p) die 2:1 werden gerandomiseerd naar IR of FCR. Het primaire eindpunt was progressievrije overleving; overall survival was een secundair eindpunt. De eerste interim-analyse, in september 2018, werd uitgevoed na mediaan 33,4 maanden follow-up, met 77 PFS-gebeurtenissen en 14 OS-gebeurtenissen. De figuur laat zien dat IR voor het eindpunt PFS superieur was aan FCR (HR 0,352; p<0,0001). IR was ook superieur aan FCR voor het eindpunt OS (HR 0,168; p=0,0003). Graad 3 en 4 treatment-related adverse events werden gezien in 58% van de IR-behandelde patiënten versus 72% van de FCR-behandelde patiënten (p=0,0042).

De onderzoekers concluderen dat de combinatie van ibrutinib en rituximab vergeleken met de tot op heden gouden standaard fludarabine, cyclofosfamide, en rituximab resulteerde in superieure PFS en OS in patiënten in de leeftijd van zeventig jaar of jonger met niet-eerder behandeld CLL. Deze resultaten hebben immediate practice changing implications.

1.Shanafelt TD et al. ASH Annual Meeting 2018; abstr. LBA-4

Summary: The randomized phase III study ECOG-ACRIN E1912 compared ibrutinib plus rituximab versus standard FCR chemoimmunotherapy for untreated CLL in patients seventy years of age or younger. The study found that ibrutinib plus rituximab provided superior PFS and OS.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Concomitante radiochemotherapie is de standaard-behandeling voor niet-resectabel stadium III niet-kleincellig longcarcinoom (LA-NSCLC). Voor het chemotherapie-gedeelte van de behandeling wordt vaak de combinatie van etoposide en cisplatine (EP) gebruikt. De Spaanse gerandomiseerde fase 2-studie RENO vergeleek oraal vinorelbine plus cisplatine (OVP) met EP, beide in combinatie met radiotherapie, voor LA-NSCLC. Dr. Dolores Isla (Academisch Ziekenhuis Lozano Blesa, Zaragoza) en collega’s publiceren de studie online in Lung Cancer.¹

RENO werd uitgevoerd in 23 ziekenhuizen in Spanje. De studie includeerde volwassen patiënten met niet-eerder behandeld LA-NSCLC. Ze werden gerandomiseerd naar OVP (n=69; drie-weekse cycli van oraal vinorelbine op dagen één en acht met cisplatine op dag één; twee inductiecycli en twee cycli concomitant met RT) of EP (n=71; vier-weekse cycli van etoposide op dagen één tot en met vijf en cisplatine op dagen één en acht; twee inductiecycli en twee cycli concomitant met RT). De RT was 66 Gy verdeeld over 33 dagen. Het primaire eindpunt van de studie was progressievrije overleving.

De mediane PFS was niet significant verschillend tussen beide armen (10,8 maanden met OVP versus 9,6 maanden met EP; p=0,0457). De voorlopige analyse van overall survival laat evenmin significant verschil zien (30,0 maanden versus 31,9 maanden; p=0,688). Er was wel een aanzienlijk verschil in ernstige toxiciteit. De frequentie van graad 3 of 4 adverse events was 19,4% per cyclus in de OVP-arm versus 62,6% per cyclus in de EP-arm (p<0,001). Graad 3 of 4 oesofagitis werd gezien in één patiënt met OVP versus twaalf patiënten met EP (1,5% versus 17,6%; p=0,002).

De onderzoekers concluderen dat voor LA-NSCLC OVP vergeleken met EP gelijke werkzaamheid en een beter veiligheidsprofiel had.

1.Isla D, De Las Peñas R, Insa A et al. Oral vinorelbine versus etoposide with cisplatin and chemo-radiation as treatment in patients with stage III non-small cell lung cancer: a randomized phase II (RENO study). Lung Cancer 2018; epub ahead of print

Summary: The Spanish randomized phase 2 study RENO compared oral vinorelbine versus etoposide, both in combination with cisplatin and radiation, for locally advanced NSCLC. The median progression-free survival and preliminary median overall survival were similar in the two arms. The frequency of grade 3 or 4 adverse events was significantly lower with oral vinorelbine plus cisplatin versus etoposide plus cisplatin (19,4% versus 62,6% per cycle; p<0,001).

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

De meeste patiënten met recidief na allogene stamceltransplatie (alloSCT) voor FLT3-ITD positief AML overlijden aan de ziekte. De Duits-Oostenrijkse multicenterstudie SORMAIN onderzocht of profylactische FLT3-ITD remming met sorafenib AML recidief kan voorkomen en de uitkomsten kan verbeteren. Prof. Andreas Burchert (Universitätsklinikum Marburg) presenteert de studie vandaag op de Annual Meeting van ASH in San Diego.¹

De studie, uitgevoerd in veertien centra, includeerde 83 volwassen patiënten (41 mannen, 42 vrouwen; mediane leeftijd 54 jaar) die in complete hematologische remissie waren, dertig tot honderd dagen na alloSCT. Ze werden gerandomiseerd naar sorafenib (n=43) of placebo (n=40) voor de duur van twee jaar. De sorafenib-dosering begon met 200 mg tweemaal daags en werd stapsgewijs opgevoerd naar 400 mg tweemaal daags. Het primaire eindpunt was recidiefvrije overleving (RFS). De mediane follow-up was 41,8 maanden na randomisatie. De figuur laat zien dat de mediane RFS 30,9 maanden was in de placebogroep versus niet bereikt in de sorafenibgroep. De twee-jaars RFS was 53,3% met placebo versus 85,0% met sorafenib (HR 0,39; p=0,0135). Sorafenib werd goed verdragen. De meest-gerapporteerde graad 3 of 4 adverse event in beide groepen was acute GVHD (17,5% van de patiënten in de placebogroep versus 20,9% van de patiënten in de sorafenibgroep).

De onderzoekers concluderen dat sorafenib-onderhoudsbehandeling na alloSCT voor FLT3-ITD positief AML feasible was en het risico van recidief of overlijden significant verlaagde.

1.Burchert A et al. ASH Annual Meeting 2018; abstr. 661

Summary: The German-Austrian randomized multicenter study SORMAIN showed that after allo-SCT for FTL3-ITD positive AML sorafenib maintenance therapy is feasible and significantly reduces the risk of relapse or death.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Multipel myeloom (MM) is een incurabele ziekte, en de meeste patiënten maken progressie door op een reeks van standaard geneesmiddelenklassen, waaronder proteasoomremmers (PIs), immuun-modulerende middelen (IMiDS), en anti-CD38 mAbs. Het toenemende gebruik van combinaties in de MM-behandeling resulteert in een toenemend aantal patiënten met penta-refractair MM (refractair tegen bortezomib, carfilzomib, lenalidomide, pomalidomide, en daratumumab. Selinexor is een nieuw oraal Selective Inhibitor of Nuclear Export (SINE)-middel. De multinationale studie STORM deel 2 onderzocht de waarde van selinexor in combinatie met lage-dosering dexamethason voor penta-refractair MM. Dr. Ajai Chari (Mount Sinai School of Medicine, New York) presenteert de studie vandaag op de Annual Meeting van ASH in San Diego.¹

De studie includeerde 122 patiënten (71 mannen en 51 vrouwen) van 38 centra in Europa en Noord-Amerika. Alle patiënten hadden progressieve ziekte. De mediane leeftijd was 65 jaar (range 40 tot 85 jaar), het mediane aantal eerdere behandelingen was 7 (range 3 tot 18), en de patiënten waren mediaan 6,6 jaar (range minder dan 1 tot 23,4 jaar) na de initiële MM-diagnose. Ze kregen selinexor 80 mg plus dexamethason 20 mg (Sd) tweemaal per week. Frequent-gerapporteerde manageable AEs waren trombocytopenie, misselijkheid, vermoeidheid, anorexie, anemie, en gewichtsverlies. Vier patiënten overleden tijdens de behandeling.

Het primaire eindpunt van de studie was centraal-beoordeelde respons. De ORR was 26,2%, waaronder twee patiënten met MRD-negatieve complete respons en 6,5% met tenminste zeer goede partiële respons. Tenminste minimale respons werd gezien in 39,3%; en tenminste stabiele ziekte in 79%. De responsen werden gewoonlijke in de eerste maand gezien. De mediane duur van respons was 4,4 maanden, de mediane PFS was 3,7 maanden, en de mediane OS was 8,0 maanden. Onder patiënten met tenminste minimale respons was de mediane OS niet bereikt.

De onderzoekers concluderen dat oraal selinexor plus dexamethason zeer actief was in patiënten met penta-refractair MM, met snelle en diepe responsen in deze zwaar-voorbehandelde patiënten.

1.Chari A et al. ASH Annual Meeting 2018, abstr. 598

Summary: Part 2 of the STORM study showed that oral selinexor plus low-dose dexamethasone was highly active for penta-refractory multiple myeloma, with an ORR of 26,2%. Responses were rapid and deep in these heavily pre-treated patients (median 7 prior regimens; 53% high risk). Adverse events were manageable.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Een fase 2-studie van Dana-Farber Cancer Institute (Boston MA) onderzocht respons en progressievrije overleving van patiënten met hoog-risico smeulend multipel myeloom (SMM) op vroege therapeutische interventie met de combinatie van ixazomib, lenalidomide, en dexamethason, toegediend op outpatient basis. Dr. Mark Bustoros presenteert de studie vandaag op de Annual Meeting van ASH in San Diego.¹ De presentatie heeft betrekking op de eerste 26 van 56 geplande patiënten, die werden geïncludeerd van februari 2017 tot mei 2018. De mediane leeftijd was 63 jaar (range 41 tot 73 jaar). FISH was succesvol in achttien patiënten van wie elf (61%) hoog-risico cytogenetica hadden.

Het behandelplan was dat de patiënten negen 28-daagse inductiecycli van ixazomib, lenalidomide, en dexamethason kregen, gevolgd door nog vijftien onderhoudscycli van ixazomib plus lenalidomide. Het mediane aantal voltooide cycli was acht (range drie tot en met vijftien). De meest-geziene adverse events waren vermoeidheid (70% van de patiënten), rash (57%), en neutropenie (57%); de meest-geziene graad 3 AEs waren hypofosfatemie (13%), leukopenie (13%), en neutropenie (9%). Eén patiënt had graad 4-hyperglycemie. Objectieve respons werd gezien in 23 van 26 patiënten (89%), onder wie 5 met complete respons (19,2%), 9 met zeer goede partiële respons (34,6%), 9 met partiële respons (34,6%), en 3 met minimale respons (11,5%). Tot op het moment van de nu gepresenteerde analyse was in geen van de patiënten progressie naar overt MM gezien.

De onderzoekers concluderen dat de combinatie van ixazomib, lenalidomide, en dexamethason een effectieve en goed-verdragen interventie is voor SMM, met hoge response rate, conveniënt schema van toediening, en minimale toxiciteit.

1.Bustoros M et al. ASH Annual Meeting 2018; abstr. 804

Summary: A phase 2 study at Dana-Farber Cancer Institute found that the combination of ixazomib, lenalidomide, and dexamethasone is an effective and well-tolerated intervention for high-risk smouldering myeloma, with a high response rate, convenient schedule, and minimal toxicity.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)