Oncologisch onderzoek.nl

In 2019 is een Italiaanse studie gepubliceerd die liet zien dat drie jaar lage-dosering tamoxifen (5 mg/d) na chirurgie voor niet-invasieve ziekte van de borst resulteerde in halvering van het percentage patiënten met recidief. Een analyse in subgroepen van de deelnemers aan de studie heeft nu patiëntkenmerken geïnventariseerd die van invloed zijn op de werkzaamheid van de behandeling. Prof. Andrea De Censi (Ente Ospedaliero Ospedali Galliera, Genua) en collega’s publiceren de analyse in Clinical Cancer Research.¹

De studie includeerde 500 vrouwen in de leeftijd tot en met 75 jaar. Het eindpunt was incidentie van invasief mammacarcinoom of DCIS. De behandeling met lage-dosering tamoxifen was meer werkzaam in postmenopauzale vrouwen (HR 0,30; 95%-bti 0,11-0,82) dan in premenopauzale vrouwen (HR 0,73; 95%-bti 0,30-1,76) en eveneens meer werkzaam in vrouwen met estradiol-niveaus lager dan 15,8 pg/ml, vrouwen met aanwezigheid van menopauzale symptomen bij baseline, en vrouwen die nooit gerookt hadden; hoewel de interactie p-waarde hoger was dan 0,05 voor alle kenmerken. Body mass index had geen impact op de werkzaamheid. Lage-dosering tamoxifen had meer werkzaamheid bij Ki-67 hoger dan de mediane waarde van 10% (HR 0,27; 95%-bti 0,09-0,81) dan bij lagere Ki-67 (HR 1,58; 95%-bti 0,45-5,60; p-interactie= 0,04).

De onderzoekers concluderen dat de analyse kenmerken heeft geïnventariseerd die geassocieerd zijn met betere werkzaamheid van lage-dosering tamoxifen na chirurgie voor intraepitheliale neoplasie van de borst.

• 1.De Censi A, Puntoni M, Johansson H et al. Effect modifiers of low dose tamoxifen in a randomized trial in breast non-invasive disease. Clin Cancer Res 2021; epub ahead of print

Summary: Subgroup analysis of a randomized trial found that the efficacy of low-dose tamoxifen after surgery for breast non-invasive disease was greater in postmenopausal women and in women with lower estradiol levels, never-smokers, and Ki-67>10%.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

TP53-mutaties worden gezien in 5% tot 10% van de novo MDS en AML en 25% tot 40% van therapie-gerelateerde MDS en AML. De mutaties zijn geassocieerd met slechte uitkomsten met alleen azacitidine: respons in ongeveer 40% van de patiënten waaronder 20% met complete respons, korte duur van respons, en mediane overall survival ongeveer 6 maanden. Eprenetapopt (APR-246) is een first-in-class middel dat kan leiden tot reconformatie van p53, resulterend in herstel van de proapoptotische functie van het eiwit. Een multicenter fase 2-studie in Frankrijk heeft de combinatie van eprenetapopt en azacitidine voor niet-eerder behandeld TP53-gemuteerd MDS en AML geëvalueerd. Prof. Pierre Fenaux (Hôpital Saint Louis, Parijs) en collega’s publiceren de studie in het Journal of Clinical Oncology.¹

De studie includeerde 34 MDS-patiënten en 18 AML-patiënten, onder wie zeven met meer dan 30% blasten. De figuur laat de belangrijkste uitkomsten van de studie zien. In MDS resulteerde de combinatie van eprenetapopt plus azacitidine in objectieve respons in 62% van de patiënten en complete respons in 47%. De mediane duur van de respons was 10,4 maanden en de mediane OS was 12,1 maanden. In AML was de ORR 33% met CR in 17% (27% CR in AML met minder dan 30% blasten en 0% in CR in AML met meer dan 30% blasten) en de mediane OS 13,9 maanden in AML met minder dan 30% blasten en 3,0 maanden in AML met meer dan 30% blasten. Drieënzeventig procent van de responders bereikten TP53 next-generation sequencing negativiteit (VAF < 5%). De belangrijkste treatment-related adverse events waren febriele neutropenie in 36% van de patiënten met neurologische gebeurtenissen in 40%, resolverend na onderbreking van de behandeling zonder recidief na hervatting met lagere dosering van eprenetapopt.

De onderzoekers concluderen dat de combinatie van eprenetapopt plus azacitidine veilig was en resulteerde in betere uitkomsten dan wat is gezien in historische controles die alleen azacitidine kregen.

• 1.Cluzeau T, Sebert M, Rahmé R et al. Eprenetapopt plus azacitidine in TP53-mutated myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia: a phase II study by the Groupe Francophone des Myélodysplasies (GFM). J Clin Oncol 2021; epub ahead of print

Summary: A multicenter phase 2 study in France evaluated the combination of eprenetapopt plus azacitidine for previously untreated TP53-mutated MDS and AML. The outcomes were better than what has been seen with azacitidine monotherapy.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Het claudine-18 isoform 2 (CLDN18.2) eiwit komt onder normale omstandigheden allen tot expressie in gedifferentieerde epitheelcellen van de mucosa van de maag. Na maligne transformatie komt het eiwit ook tot expressie in de tumoren van maag, maag-slokdarmovergang, en slokdarm. Zolbetuximab is een monoklonaal antilichaam gericht op CLDN18.2-positieve cellen. De multinationale gerandomiseerde fase 2-studie FAST evalueerde toevoeging van zolbetuximab aan eerstelijns EOX-chemotherapie (epirubicine-oxaliplatine-capecitabine) voor gevorderd adenocarcinoom van maag, maag-slokdarmovergang, en slokdarm. Prof. Salah-Eddin Al-Batran (Institut für Klinische Krebsforschung, Frankfurt am Main) en collega’s publiceren de studie in Annals of Oncology.¹

De studie includeerde patiënten in drie armen. Patiënten in arm 1 (n=84) kregen alleen EOX; patiënten in arm 2 (n=77) kregen EOX plus zolbetuximab loading dose 800 mg/m² gevolgd door 600 mg/m² iedere drie weken, en patiënten in arm 3 (n=85) kregen EOX plus zolbetuximab 1000 mg/m² iedere drie weken. Het primaire eindpunt was progressievrije overleving; overall survival was een secundair eindpunt. In arm 2 versus arm 1 waren de PFS (HR 0,44; p<0,0005) en OS (HR 0,55; p<0,0005) significant beter. Ook in arm 3 versus arm 1 was de PFS significant beter (HR 0,58; p=0,0114); de OS was niet significant beter in arm 3 dan in arm 1. De meeste met zolbetuximab plus EOX samenhangende adverse events waren graad 1 of 2.

De onderzoekers concluderen dat toevoegen van zolbetuximab aan eerstelijns EOX-chemotherapie resulteerde in verlenging van PFS en OS in patiënten met gevorderd CLDN18.2-positief adenocarcinoom van maag, maag-slokdarmovergang, of slokdarm.

• 1.Sahin U, Türeci Ő, Manikhas G et al. FAST: a randomized phase II study of zolbetuximab (IMAB362) plus EOX vs EOX alone for first-line treatment of advanced CLDN18.2 positive gastric and gastro-oesophageal adenocarcinoma. Ann Oncol 2021; epub ahead of print

Summary: The multinational randomized phase 2 study FAST evaluated addition of zolbetuximab to first-line EOX chemotherapy for advanced CLDN18.2 positive adenocarcinoma of stomach, esophagus, or junction. The addition resulted in better PFS (HR 0.44; p<0.0005) and OS (HR 0.55; p<0.0005).

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Dynamische verandering van CRP-niveaus is een prognostische factor voor metastatisch niercelcarcinoom (mRCC) dat met tyrosinekinaseremmers (TKIs) wordt behandeld. Een studie in Japan heeft de associatie van CRP-respons met oncologische uitkomsten onderzocht van nivolumab-behandeld mRCC. Dr. Kazutaka Saito (Medische Universiteit, Tokio) en collega’s publiceren de studie in het Journal for ImmunoTherapy of Cancer.¹

De onderzoekers voerden een retrospectieve analyse uit van 42 patiënten die nivolumab kregen als tweede- of laterelijns behandeling voor mRCC. Alle patiënten hadden eerder TKIs gekregen. De patiënten werden onderscheiden in drie groepen op basis van vroege CRP-kinetiek. Groep 1 (CRP-flare responders) bestond uit patiënten met tenminste verdubbeling van het CRP-niveau binnen een maand na start van de behandeling gevolgd door afname van het niveau tot minder dan baseline-niveau binnen drie maanden; groep 2 (CRP-responders) bestond uit patiënten met afname van het CRP-niveau tot tenminste 30% onder baseline-niveau binnen drie maanden, zonder aanvankelijke flare; en groep 3 (CRP-nonresponders) bestond uit de overige patiënten.

De mediane follow-up was 8 maanden. Het mediane baseline CRP-niveau was 23 mg/l. CRP-flare respons werd gezien in elf patiënten (26%), CRP-respons zonder flare in vijftien (36%), en CRP-nonrespons in zestien (38%). De maximale veranderingen in target-lesies in de drie groepen was gemiddeld -38%, -13%, en + 16% (p<0,001). De ORRs in de drie groepen waren 73%, 27%, en 6% (p<0,001). De mediane PFS was niet bereikt, 12 maanden, en 2,4 maanden (p=0,005), en de mediane OS was niet bereikt, niet bereikt, en 12 maanden (p=0,048). In multivariate analyse was vroege CRP-kinetiek een onafhankelijke voorspellende factor voor objectieve respons (p<0,001), PFS (p=0,004), en OS (p=0,006).

De onderzoekers concluderen de CRP-flare respons significant geassocieerd was met volume-afname van de tumor en betere oncologische uitkomsten van nivolumab-behandeld mRCC.

• 1.Fukuda S, Saito K, Yasuda Y et al. Impact of C-reactive protein flare-response on oncological outcomes in patients with metastati renal cell carcinoma treated with nivolumab. J ImmunoTher Cancer 2021; epub ahead of print

Summary: A retrospective study in Japan found that among patients with mRCC treated with nivolumab, CRP flare-response was associated with significant tumor shrinkage and improved survival.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

CD19-gerichte CAR T-celtherapie wordt veel toegepast voor de behandeling van recidiverend of refractair agressief B-cel lymfoom. Er is niet veel informatie beschikbaar over lange-termijn uitkomsten van deze behandeling. Prof. Stephen Schuster (University of Pennsylvania) en collega’s publiceerden in 2017 uitkomsten van tisagenlecleucel voor R/R grootcellig B-cel lymfoom en folliculair lymfoom na mediaan 28 maanden follow-up. Schuster et al publiceren nu in The New England Journal of Medicine vijf-jaars uitkosmten van de studie.¹

De patiënten werden mediaan 60,7 maanden gevolgd. Onder de DLBCL-patiënten werd complete of partiële respons gezien in 14 van 24 (58%) en complete respons in 11 van 24 (46%). Het percentage patiënten met vijf-jaar progressievrije overleving was 31% (95%-bti 14-51); de mediane duur van respons was 61,4 maanden (95%-bti 3,2-NE) met aanhoudende respons na vijf jaar in 60% van de patiënten. Onder de FL-patiënten werd complete of partiële respons gezien in 11 van 14 (79%) en complete respons in 10 van 14 (71%). Na vijf jaar was 43% van de patiënten progressievrij (95%-bti 18-66). De mediane duur van respons was niet bereikt (95%-bti 9,5-NE) met aanhoudende respons na vijf jaar in 60% van de patiënten. Onder de patiënten met relapse was er één met verleis van expressie van CD19 op de tumorcellen. Er waren geen onverwachte late safety concerns.

De onderzoekers concluderen dat de meeste responsen die na één jaar werden gezien vijf jaar aanhielden.

• 1.Chong EA, Ruella M, Schuster SJ. Five-year outcomes for refractory B-cell lymphomas with CAR T-cell therapy. N Engl J Med 2021;384:673-674

Summary: Five-year follow-up analysis of a study of CAR T-cell therapy for refractory B-cell lymphomas found that most responses at 1 year were sustained at 5 years, although some late relapses occurred. There were no unexpected late safety concerns.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

De Duitse SORAML-studie randomiseerde patiënten in de leeftijd van achttien tot en met zestig jaar met nieuw-gediagnostiseerd AML naar sorafenib (n=134) of placebo (n=133), toegevoegd aan standaard-chemotherapie, en na de chemotherapie voortgezet als onderhoudsbehandeling gedurende twaalf maanden. In 2015 is gepubliceerd dat met mediaan 36 maanden follow-up de gebeurtenisvrije overleving en recidiefvrije overleving significant beter waren in de sorafenib-arm dan in de placebo-arm. Dr. Christoph Röllig (Technische Universität Dresden) en collega’s publiceren nu in Leukemia resultaten van mediaan 78 maanden follow-up van de patiënten.

De figuur laat zien dat de vijf-jaars EFS 41% versus 27% was (HR 0,68; p=0,011) en de vijf-jaars RFS 53% versus 36% (HR 0,64; p=0,035). Na vijf jaar was in geen van beide armen de mediane overall survival bereikt. De vijf-jaars OS was 61% versus 53% (HR 0,82; p=0,282). Allogene stamceltransplantatie werd uitgevoerd in 88% van de patiënten met relapse. Vier jaar na salvage transplantatie was onder deze patiënten de cumulatieve incidentie van relapse hoger (54% versus 35%) en de OS lager (32% versus 50%) in de sorafenib-arm dan in de placebo-arm.

De onderzoekers concluderen dat toevoeging van sorafenib aan chemotherapie voor nieuw-gediagnostiseerd AML resulteerde in significante verlenging van EFS en RFS.

• 1.Röllig C, Serve H, Noppeney R et al. Sorafenib or placebo in patients with newly diagnosed acute myeloid leukaemia: long-term follow-up of the randomized controlled SORAML trial. Leukemia 2021; epub ahead of print

Summary: Long-term follow-up of the SORAML trial found that addition of sorafenib to chemotherapy for newly diagnosed AML led to significant prolongation of event-free and relapse-free survival. Although the OS benefit did not reach statiscal significance, these results confirm the antileukemic activity of sorafenib.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

PIK3CA-mutaties worden vaak gezien in mammacarcinoom. Deze mutaties zijn geassocieerd met tumorprogressie en resistentie tegen behandeling. Alpelisib is een PI3K-remmer. Een fase 1-2 studie van University of Kansas Medical Center (Westwood) heeft de combinatie van alpelisib plus nab-paclitaxel voor HER2-negatief metastatisch mammacarcinoom (MBC) geëvalueerd. Dr. Priyanka Sharma en collega’s publiceren de studie in Clinical Cancer Research.¹

De studie includeerde 43 vrouwen met HER2-negatief MBC zonder beperking aan het aantal eerdere lijnen chemotherapie (84% met viscerale ziekte). Fase 1 (13 patiënten) had een 3+3 doseringsescalatie-design met drie verschillende doseringen van alpelisbib plus vaste dosering nab-paclitaxel. Er werden geen doseringslimiterende toxiciteiten gezien. Als aanbevolen fase 2-dosering werd gekozen voor vier-weekse cycli van alpelisib 350 mg eenmaal daags plus nab-paclitaxel 100 mg/m² op dagen één, acht, en vijftien.

Met deze dosering werden nog 30 patiënten behandeld. De meest-waargenomen adverse events waren hyperglycemie (graad 3 in 26% van de patiënten), neutropenie (graad 3: 23%, graad 4: 7%), diarree (graad 3: 5%) en rash (graad 3: 7%). Onder de 42 voor respons evalueerbare patiënten werd complete respons gezien in 7% en partiële respons in 52% voor een ORR 59%). Vijf patiënten hadden respons langer dan 12 maanden. De mediane progressievrije overleving was 8,7 maanden. Patiënten met PIK3CA-mutatie in tumor of circulerend tumor DNA hadden langere PFS dan patiënten zonder deze mutatie (11,9 versus 7,5 maanden; HR 0,44; p=0,027).

De onderzoekers concluderen dat alpelisib plus nab-paclitaxel goed verdragen werd en veelbelovende activiteit had voor HER2-negatief MBC, vooral in patiënten met PIK3CA-mutatie in tumor of ctDNA.

• 1.Sharma P, Abramson VG, O’Dea AP et al. Clinical and biomarker results from a phase I/II study of PI3K inhibitor alpelisib plus nab-paclitaxel in HER2-negative metastatic breast cancer. Clin Cancer Res 2021; epub ahead of print

Summary: A phase 1-2 study at the University of Kansas Medical Center found tolerability and encouraging efficacy of the combination of alpelisib and nab-paclitaxel for HER2-negative metastatic breast cancer.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Er is geen duidelijkheid over de impact van blootstelling aan occupational carcinogens (OCs) op de maligniteitenbelasting op regionale, nationale en wereldschaal. Een cross-sectionele analyse op basis van de Global Burden of Diseases, Injuries, and Risk Factors Study heeft de blootstelling aan OCs in 195 landen over de periode van 1990 tot en met 2017 en de impact daarvan op de cancer burden in die landen geïnventariseerd. Dr. Meng Wang (Jiaotong Universiteit, Xi’an) en collega’s publiceren de analyse in JAMA Network Open.¹

De onderzoekers inventariseerden de blootstelling aan dertien OCs (arseen, asbest, benzeen, beryllium, cadmium, chroom, uitstoot van dieselmotoren, formaldehyde, nikkel, polycyclische aromatische koolwaterstoffen, silica, zwavelzuur, en trichloorethyleen) die in verband worden gebracht met zeven typen maligniteiten. Blootstelling aan twaalf van deze dertien OCs nam toe tussen 1990 en 2018, met de sterkste toename voor uitstoot van dieselmotoren (+35,6%) en trichloorethyleen (+30,3%); alleen de blootstelling aan asbest nam af (-13,8%). In 2017 waren 319.000 cancer deaths en 6,42 miljoen disability-adjusted life years toe te schrijven aan de blootstelling aan alle OCs tezamen. De drie belangrijkste risicofactoren voor de maligniteitenbelasting waren asbest (71,8%), silica (15,4%), en uitstoot van dieselmotoren (5,6%). Maligniteiten van trachea, bronchus, en long waren verantwoordelijk voor 89% van de attributable cancer deaths, waarvan de meeste werden gezien in China, de Verenigde Staten, en Japan.

De onderzoekers concluderen dat er behoefte is aan toegenomen inspanning voor het terugdringen van de blootstelling aan OCs.

• 1.Li N, Zhai Z, Zheng Y et al. Association of 13 occupational carcinogens in patients with cancer, individually and collectively, 1990-2017. JAMA Network Open 2021;4:e2037530

Summary: Analysis of data from the Global Burden of Diseases, Injuries, and Risk Factors Study for 195 countries found that exposure levels for 12 of 13 occupational carcinogens increased frin 1990 to 2017; only exposure to asbestos decreased. In 2017, all occupational carcinogens combined werd associated with 319,000 cancer deaths and 6.42 million disability-adjusted life years. China, the US, and Japan accounted for the largest number of attributable cancer deaths.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)