Logo Jan Blom
Login

Oncologisch onderzoek.nl

Nieuws

Tezamen voorkomen van mutaties in NOTCH- en HR-genen in NSCLC voorspelt profijt van ICIs (0)
2020-08-06 13:00   ( Nieuws )
Tags:  non-small cell lung cancer immune checkpoint inhibitors co-occuring NOTCH and HR mutations
Dr. Marcello Maugeri-SaccàBehandeling met immuuncheckpointremmers (ICIs) levert significant overlevingsvoordeel in sommige patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom. Er is echter ook een niet-verwaarloosbare fractie van de NSCLC-patiënten met snelle ziekteprogressie na start van ICIs. Er is behoefte aan biomarkers om patiënten met waarschijnlijkheid van profijt van ICIs te identificeren, om zo het gebruik van de middelen in de klinische praktijk te optimaliseren. Een prospectieve studie in Rome met validatie in drie onafhankelijk datasets heeft genomische kenmerken geïdentificeerd van metatatisch NSCLC met duurzaam klinisch profijt van ICIs. Dr. Marcello Maugeri-Saccà (Istituto Nazionale Tumori Regina Elena, Rome) en collega’s publiceren de studie in het Journal for Immunotherapy of Cancer.1

De studie in Rome includeerde 55 patiënten met mNSCLC, onder wie 35 die ICIs kregen. Met next-generation sequencing bepaalden de onderzoekers het voorkomen van veranderingen in 324 met maligniteiten samenhangende genen in tumorweefsel. De resultaten werden gevalideerd in een dataset van Memorial Sloan Kettering Cancer Center (eveneens weefsel-gebaseerde NGS) en van de fase 2-studie POPLAR en de fase 3-studie OAK (bloed-gebaseerd NGS). De metadataset omvatte gegevens van 779 patiënten.

In de ICI-behandelde patiënten in het cohort in Rome was co-occurrence van mutaties in NOTCH1-3 en in homologous repair (HR) genen geassocieerd met duurzaam profijt van de behandeling. In de metadataset was tezamen voorkomen van mutaties in deze genen geassocieerd met significant superieure progressievrije overleving (HR 0,51; p=0,001) en langere overall survival (p=0,008) ondanks hogere metastatische belasting onder patiënten met tumoren met de mutaties. De onderzoekers zagen ook aanwijzingen dat de mutaties geassocieerd waren met ICI-profijt in andere typen tumoren (1311 patiënten in het MSKCC-cohort na exclusie van NSCLC-patiënten).

De onderzoekers concluderen dat in mNSCLC tezamen voorkomen van mutaties in NOTCH en HR genen geassocieerd was met profijt van ICIs.

1.Mazzota M, Filetti M, Occhipinti M et al. Efficacy of immunotherapy in lung cancer with co-occurring mutations in NOTCH and homologous repair genes. J ImmunoTher Cancer 2020-000946

Summary: A prospective study in Italy, with validation in three independent datasets, found that in metastatic NSCLC co-occurrence of mutations in NOTCH and HR pathways was associated with increased efficacy of ICIs.


  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Werkzaamheid van onderhouds-olaparib voor gevorderd ovariumcarcinoom in SOLO1-subgroepen (0)
2020-08-06 12:00   ( Nieuws )
Tags:  SOLO1 trial subgroups ovarian cancer olaparib maintenance
Dr. Paul DiSilvestroDe multinationale fase 3-studie SOLO1 includeerde vrouwen met nieuw-gediagnostiseerd gevorderd (FIGO-stadium III of IV) ovariumcarcinoom en een BRCA1/2 –mutatie met complete of partiële respons na chirurgie en platina-gebaseerde chemotherapie. De patiënten werden 2:1 gerandomiseerd naar olaparib-onderhoud (300 mg tweemaal daags) of placebo. In 2018 is gepubliceerd dat de progressievrije overleving in de olaparibgroep significant beter was dan in de placebogroep (na drie jaar 60% versus 27%; HR 0,30; p<0,001). Dr. Paul DiSilvestro (Women & Infants Hospital, Providence RI) en collega’s publiceren nu in het Journal of Clinical Oncology analyses van resultaten in SOLO1-subgroepen.1

Olaparib vergeleken met placebo verlaagde het risico van ziekteprogressie in zowel de groep patiënten met upfront chirurgie (HR 0,31; 95%-bti 0,21-0,46) als met interval-chirurgie (0,37; 0,24-0,58), zowel in patiënten met residuele ziekte na chirurgie (0,44; 0,25-0,58) als zonder residuele ziekte na chirurgie (0,33; 0,23-0,46), zowel in patiënten met baseline complete respons (0,34; 0,24-0,47) als in patiënten met baseline partiële respons (0,31; 0,18-0,52), en zowel in patiënten met BRCA1-mutatie (0,41; 0,30-0,56) als in patiënten met BRCA2-mutatie (0,20;0,10-0,37).

De onderzoekers concluderen dat vrouwen met gevorderd ovariumcarcinoom en een BRCA-mutatie substantieel profijt hadden van olaparib-onderhoud ongeacht resultaat van chirurgie, respons op chemotherapie, en type BRCA-mutatie.

1.DiSilvestro P, Colombo N, Scambia G et al. Efficacy of maintenance olaparib for patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer with a BRCA mutation: subgroup analysis findings from the SOLO1 trial. J Clin Oncol 2020; epub ahead of print

Summary: Subgroup analyses of the multinational phase 3 study SOLO1 showed that, after surgery and chemotherapy for newly diagnosed advanced ovarian cancer, patients with BRCA1/2 mutations achieved substantial benefit from maintenance olaparib regardless of baseline surgery outcome, response to chemotherapy, or BRCA mutation type.


  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Fase 1-2 feasibiliteits-studie van TIL-therapie voor metastatisch melanoom (0)
2020-08-05 15:00   ( Nieuws )
Tags:  metastatic melanoma tumor inflitraing lymphocytes therapy
Prof. John HaanenEr zijn aanwijingen voor werkzaamheid van autologe tumor infiltrating lymphocytes (TIL)-therapie voor metastatisch melanoom. Deze werkzaamheid dient bevestigd te worden in een fase 3-studie. Om de feasibiliteit van een fase 3-studie te onderzoeken is een door het NKI (Amsterdam) geïnitieerde fase 1-2 studie uitgevoerd. Prof. John Haanen en collega’s publiceren de studie in het Journal for ImmunoTherapy of Cancer.1

De studie includeerde tien volwassen patiëntenmet stadium IIIc/IV cutaan melanoom, met tenminste één resectabele voldoende grote (diameter tenminste 3 cm) metastatische lesie, en performance status 0 of 1. Na resectie werden TILs in vitro geëxpandeerd. Voorafgaand aan infusie van het autologe TIL-product ondergingen de patiënten niet-myeloablatieve lymfocytendepletie met cyclofosfamide en fludarabine.

De behandeling resulteerde in objectieve respons in vijf van tien patiënten, onder wie twee met complete respons die op het moment van de nu gepubliceerde analyse langer dan zeven jaar aanhield. Neoantigeen-speficieke T-cellen werden gedetecteerd in TIL-infusieproducten van drie van drie geanalyseerde patiënten. Voor zes van negen neoantigen-specifieke T-celresponsen in deze TIL-producten nam de magnitude van T-celrespons in het perifeer bloed na de behandeling significant toe, en neoantigeen-specifieke T-cellen konden tot drie jaar na de infusie gedetecteerd worden.

De onderzoekers concluderen dat de studie werkzaamheid van TIL-therapie voor metastatisch melanoom heeft laten zien, en de rationale steunt van een fase 3-studie.

1.Van den Berg JH, Heemskerk B, van Rooij N et al. Tumor infiltrating lymphocytes (TIL) therapy in metastatic melanoma: boosting neoantigen-specific T cell reactivity and long-term follow-up. J ImmunoTher Cancer 2020-000848

Summary: A phase 1-2 feasibility study in the Netherlands confirmed robustness of TIL therapy for metastatic melanoma and a potential role of neoantigen-specific T cell reactivity.


  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Prognose en profijt van adjuvante therapie in subgroepen van hoog-risico endometriumcarcinoom (0)
2020-08-05 14:00   ( Nieuws )
Tags:  PORTEC-3 analysis high-risk endometrial cancer
Dr. Tjalling BosseIn 2013 introduceerde The Cancer Genome Atlas onderscheid van verschillende subtypen endometriumcarcinoom (EC) op basis van genomische, transcriptomische, en proteomische kenmerken. De vier onderscheiden ‘moleculaire subgroepen’ zijn p53 abnormal (p53abn), POLE-ultramutated (POLEmut), mismatch repair deficient (MMRd), en geen specifiek moleculair profiel (NSMP). Een analyse in het cohort van de PORTEC-3 studie heeft de impact van de subgroepen op prognose en op profijt van adjuvante therapie in hoog-risico EC onderzocht. Dr. Tjalling Bosse (LUMC) en collega’s publiceren de analyse in het Journal of Clinical Oncology.1

PORTEC-3 randomiseerde vrouwen met hoog-risico EC naar adjuvante chemotherapie en radiotherapie (CRT) of alleen adjuvante radiotherapie (RT). De moleculaire subgroepanalyse was succesvol in monsters van 410 van 423 patiënten die toestemming gaven voor gebruik van hun monsters. Er waren 93 patiënten met p53abn EC (23%), 51 met POLEmut EC (12%), 137 met MMRd EC (33%), en 129 met NSMP (32%). De figuur laat zien dat de moleculaire subgroepering prognostische betekenis had voor zowel recidiefvrije overleving als overall survival. In de p53abn EC-subgroep was de vijf-jaars RFS 59% met CRT versus 36% met alleen RT (p=0,019). In de andere subgroepen waren er geen verschillen in vijf-jaars RFS tussen beide studie-armen: POLEmut EC 100% versus 97% (p=0,637), MMRd EC 68% versus 76% (p=0,428), en NSMP EC 80% versus 68% (p=0,243).

De onderzoekers concluderen dat de moleculaire subtypering van hoog-risico EC prognostische relevantie had, en dat onder patiënten met p53abn EC de vijf-jaars RFS beter was met CRT dan met alleen RT. Patiënten in de POLEmut EC-subgroep hadden uitstekende vijf-jaars RFS ongeacht de studie-arm.

1.León-Castillo A, de Boer SM, Powell ME et al. Molecular classification of the PORTEC-3 trial for high-risk endometrial cancer: impact on prognosis and benefit from adjuvant therapy. J Clin Oncol 2020; epub ahead of print

Summary: Analysis in the cohort of high-risk endometrial cancer patients in the PORTEC-3 trial found prognostic value of molecular subgroups, and significantly improved RFS with adjuvant chemoradiotherapy versus radiotherapy for p53abn tumors. Patients with POLEmut endometrial cancer had excellent RFS, both with CRT and with RT alone.


  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Associaties van veranderingen in CSF tumor-DNA met overleving van patiënten met CNS-metastasen van longadenocarcinoom (0)
2020-08-05 13:00   ( Nieuws )
Tags:  lung adenocarcinoma with CNS metastases cerebrospinal fluid tumor DNA genotyping survival
Prof. Yi-Long WuVerbeteringen in systemische behandeling voor longadenocarcinoom hebben geresulteerd in langere overleving van de patiënten. Een gevolg is toename van de incidentie van CNS-metastase. Een retrospectieve cohortstudie van het Guangdong Longkankerinstituut (Guangzhou, China) heeft de associatie onderzocht tussen moleculaire veranderingen in tumor-DNA uit cerebrospinale vloeistof (CSF) en de overleving in de heterogene populatie van patiënten met longadenocarcinoom en CNS-metastase. Prof. Yi-Long Wu en collega’s publiceren de studie in JAMA Network Open.1

De studie includeerde 49 mannen en 45 vrouwen (gemiddelde leeftijd 53 jaar; SD 1) met longadenocarcinoom en CNS-metastase, die tussen begin juli 2016 en eind juli 2018 in het instituut behandeld werden. De onderzoekers verzamelden CSF-monsters, waarin ze met next-generation sequencing moleculaire veranderingen in tumor-DNA bepaalden. De meest-waargenomen verandering waren in EGFR (in monsters van 84% van de patiënten), TP53 (61%), MET (25%), CDKN2A (23%), MYC (21%), NTRK1 (20%), en CDK6 (16%). Clusteranalyse resulteerde in identificatie van vijf door moleculaire veranderingen gedefinieerde subtypen van CNS-metastasen. De mediane overleving van het gehele cohort was 19,3 maanden (95%-bti 15,4-23,2). De mediane overleving was 7,5 maanden voor patiënten met cluster I-metastasen (n=9); 55,7 maanden met cluster II (n=19); 17,9 maanden met cluster III (n=29); 27,9 maanden met cluster IV (n=11); en 21,0 maanden met cluster V (n=26).

De onderzoekers concluderen dat moleculaire veranderingen in tumor-DNA in CSF-monsters geassocieerd waren met de overleving van patiënten met longadenocarcinoom en CNS-metastasen.

1.Li Y-S, Zheng M-M, Jiang B-Y et al. Association of cerebrospinal fluid tumor DNA genotyping with survival among patients with lungadenocarcinoma and central nervous system metastases. JAMA Network Open 2020;3:e209077

Summary: A retrospective cohort study in Guangdong Lung Cancer Institute (Guangzhou, China) found that patients with lung adenocarcinoma and CNS metastases experienced heterogeneous survival outcomes based on specific molecular alterations in CSF DNA.


  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Eerstelijns mFOLFOX6 met of zonder bevacizumab voor lever-beperkte niet-resectabele metastasen van RAS-mutant CRC (0)
2020-08-05 12:00   ( Nieuws )
Tags:  BECOME randomized trial RAS mutant unresectable CLM bevacizumab
Prof. Jianmin XuEr zijn recente aanwijzingen dat oxaliplatine- of irinotecan-gebaseerde chemotherapie in combinatie met gerichte therapie kan resulteren in downsizing van levermetastasen van colorectaalcarcinoom (CLMs), zodat aanvankelijk als niet-resectabel beoordeelde CLMs toch kunnen worden geresecteerd. De gerandomiseerde BECOME-studie van de Fudan Universiteit (Shanghai) heeft de waarde onderzocht van toevoegen van bevacizumab aan eerstelijns mFOLFOX6 voor RAS-gemuteerde aanvankelijk niet-resectabele CLMs. Prof. Jianmin Xu en collega’s publiceren de studie in het Journal of Clinical Oncology.1

De studie includeerde patiënten met als niet-resectabel beoordeelde leverbeperkte metastasen van RAS-gemuteerd CRC. De resectabiliteit werd beoordeeld door een multidisciplinair team. De patiënten werden gerandomiseerd naar mFOLFOX6 plus bevacizumab (n=121) of alleen mFOLFOX6 (n=120). Het primaire eindpunt van de studie was percentage patiënten die R0-resectie van de levermetastasen konden ondergaan.

De mediane follow-up voor alle patiënten was 37,0 maanden. Het percentage patiënten met R0-resectie van de levermetastasen was 22,3% in de bevacizumab-arm versus 5,8% in de controle-arm (p<0,01). Objectieve respons werd gezien in 54,5% van de patiënten in de bevacizumab-arm versus 36,7% in de controle-arm (p<0,01). Ook de progressievrije overleving en overall survival waren significant beter in de bevacizumab-arm dan in de controle-arm. Toevoeging van bevacizumab was geassocieerd met meer frequente proteïnurie (9,9% versus 3,3%; p=0,04) en hypertensie (8,3% versus 2,5%; p<0,05).

De onderzoekers concluderen dat toevoegen van bevacizumab aan eerstelijns mFOLFOX6 voor patiënten met aanvankelijk als niet-resectabel beoordeelde levermetastasen van RAS-mutant CRC resulteerde in verbeterde resectabiliteit, respons, PFS, en OS.

1.Tang W, Ren L, Ye Q et al. Bevacizumab plus mFOLFOX6 versus mFOLFOX6 alone as first-line treatment for RAS mutant unresectable colorectal liver-limited metastases: the BECOME randomized controlled trial. J Clin Oncol 2020; epub ahead of print

Summary: The randomized BECOME study at Fudan University (Shanghai, China) evaluated addition of bevacizumab to first-line mFOLFOX6 for RAS mutant initially unresectable colorectal liver-limited metastases. Addition of bevacizumab resulted in increased resectability, higher objective response rate, and improved progression-free and overall survival.


  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Real-world uitkomsten van anti-CD19 CAR T-celtherapie voor recidiverend of refractair DLBCL (0)
2020-08-04 15:00   ( Nieuws )
Tags:  relapsed refractory diffuse large B cell lymphoma CAR T cell therapy real-world outcomes
Dr. Emmanuel BachyAxicabtagene ciloleucel (axi-cel) en tisagenlecleucel (tisa-cel) zijn CAR T-cel behandelingen die in Europa zijn goedgekeurd voor recidiverend of refractair grootcellig B-cel lymfoom (R/R DLBCL). Een studie van het Centre Hospitalier Universitaire de Lyon (Frankrijk) heeft real-world uitkomsten van deze behandelingen geïnventariseerd. Dr. Emmanuel Bachy en collega’s publiceren de studie in het American Journal of Hematology.1

Tussen begin 2018 en december 2019 ondergingen 70 patiënten in Lyon aferese voor de productie van CAR T-cellen. Onder deze patiënten waren er 61 die infusie van de CAR-T-cellen kregen en in de nu gepubliceerde analyse werden opgenomen. De mediane leeftijd bij infusie was 59 jaar (range 27-75). Het mediane aantal eerdere lijnen behandeling was 3 (range 2-6). De overall response rate was 63% na één maand en 45% na drie maanden, met complete respons in 48% na één maand en 39% na drie maanden. De mediane follow-up was 5,7 maanden vanaf de infusie. De mediane progressievrije overleving was 3,0 maanden (95%-bti 2,8-8,8) en de mediane overall survival was 11,8 maanden (95%-bti 6,0-12,6).

Factoren die in multivariate analyse geassocieerd waren met slechtere PFS waren 4 of meer lijnen behandeling voorafgaand aan de CAR T-celbehandeling (p=0,010) en CRP hoger dan 30 mg/l op het moment van lymfodepletie (p<0,001). De enige factor die geassocieerd was met slechtere OS was CRP hoger dan 30 mg/l (p=0,009). Cytokine release sydrome werd gezien in 85% van de patiënten, en CRS graad 3 of hoger in 8%. Immune cell-associated neurotoxicity syndrome werd gezien in 28%, en ICANS graad 3 of hoger in 10%. Voor de eindpunten werkzaamheid en veiligheid waren er geen significante verschillen tussen axi-cel en tisa-cel.

De onderzoekers concluderen dat deze analyse real-world uitkomsten inventariseerde van één van de grootste Europese cohorten van patiënten die axi-cel of tisa-cel kregen voor R/R DLBCL.

1.Sesques P, Ferrant E, Safar V et al. Use of commercial anti-CD19 CAR T cell therapy for patients with relapsed/refractory aggressive B cell lymphoma in a European center. Am J Hematol 2020; epub ahead of print

Summary: A study in Lyon (France) investigated real-world outcomes of anti-CD19 CAR T cell therapies for relapsed/refractory DLBCL. In patients with median 3 prior therapies the median PFS with axi-cel or tisa-cel was 3.0 months, while the median OS was 11.8 months.


  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Fase 1-studie van LY3127804 met of zonder ramucirumab voor gevorderde solide tumoren (0)
2020-08-04 14:00   ( Nieuws )
Tags:  advanced solid tumors LY3127804 with or without ramucirumab
Dr. Juan Martin-LiberalLY3127804 is een nieuw selectief monoklonaal antilichaam tegen angiopoïetine-2. Een multinationale fase 1-studie heeft de veiligheid en werkzaamheid van LY3127804 met of zonder de VEGFR2-remmer ramucirumab geïnventariseerd in patiënten met gevorderde maligniteiten. Dr. Juan Martin-Liberal (Vall d’Hebron Institut d’ Oncologia, Barcelona) en collega’s publiceren de studie in het British Journal of Cancer.1

De studie includeerde patiënten in drie cohorten. Patiënten in cohort A (n=20) kregen oplopende dosering van LY3127804 monotherapie, van 4 tot 27 mg/kg iedere twee weken. Patiënten in cohort B (n=35) kregen oplopende doseringen LY3127804, van 8 tot 27 mg/kg, plus ramucirumab 8 mg/kg iedere twee weken. Patiënten in cohort C kregen LY3127804 20 mg/kg plus ramucirumab 12 mg/kg iedere twee weken. Doserings-escalatie vond plaats op basis van uitblijven van doseringslimiterende toxiciteiten in de eerste vier weken van elke dosering.

Er werden geen DLTs gezien. Als aanbevolen fase 2-dosering werd gekozen voor LY3127804 20 mg/kg iedere twee weken. De meest-gerapporteerde treatment-emergent adverse events waren constipatie, diarree en vermoeidheid in cohort A, en hypertensie en perifeer oedeem in cohorten B en C. Partiële respons werd gezien in 4 patiënten met combinatietherapie (heldercellig endometriumcarcinoom, cervix squameus celcarcinoom, carcinoom van onbekende primaire origine, en maag-slokdarmovergang carcinoom). Stabiele ziekte werd gezien in 29 patiënten.

De onderzoekers concluderen dat LY3127804 als monotherapie en in combinatie met ramucirumab goed verdragen werd.

1.Martin-Liberal J, Hollebecque A, Aftimos P et al. First-in-human, dose-escalation, phase 1 study of anti-angiopoietin-2 LY3127804 as monotherapy and in combination with ramucirumab in patients with advanced solid tumours. Br J Cancer 2020; epub ahead of print

Summary: A multinational phase 1 study found that the anti-angiopoietin-2 monoclonal antibody LY3127804, as monotherapy and in combination with ramucirumab, was well tolerated by patients with advanced solid tumors. Partial responses were seen with the combination therapy in clear cell endometrial carcinoma, cervix squamous cell carcinoma, carcinoma of unknown primary, and gastroesophageal junction carcinoma. More than half of patients had stable disease.


  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)