Oncologisch onderzoek.nl

De standaard behandeling voor patiënten in de leeftijd van achttien tot zestig jaar met gunstig-risico DLBCL, gedefinieerd als age adjusted IPI 0 en geen bulky ziekte (tumoren niet groter dan 7,5 cm), is zes 21-daagse cycli R-CHOP (6xR-CHOP). De Duits-Noorse fase 3-studie FLYER onderzocht de hypothese dat vier cycli R-CHOP plus alleen twee maal rituximab (4xR-CHOP+2xR) in deze patiëntenpopulatie niet inferieur zou zijn aan 6xR-CHOP. Dr. Viola Pöschel (Saarland Universität, Homburg) presenteert de studie morgen op de Annual Meeting van ASH in San Diego.¹

De studie includeerde 592 patiënten van wie 588 evalueerbaar waren. Ze werden gerandomiseerd naar 6xR-CHOP (n=295) of 4xR-CHOP +2xR (n=293). Er waren geen relevante demografische verschillen tussen de armen (mediane leeftijd 48 jaar; aaIPI=0 voor 99%; bulky ziekte in 0,3%). Het primaire eindpunt van de studie was progressievrije overleving na drie jaar. De mediane follow-up was 66 maanden. De figuur laat zien dat er voor drie-jaars PFS (96% met 4xR-CHOP+2xR versus 94% met 6xR-CHOP) en drie-jaars OS (99% versus 98%) geen significante verschillen waren tussen de armen. De drie-jaar EFS was met 89% identiek in beide armen. Relapse werd gezien in 4% met 4xR-CHOP+2xR versus 5% met 6xR-CHOP.

De onderzoekers concluderen dat in jonge patiënten met gunstige-prognose DLBCL 4xR-CHOP+2xR niet inferieur is aan 6xR-CHOP.

1.Pöschel V et al. ASH Annual Meeting 2018; abstr. 781

Summary: The phase 3 study FLYER showed that in younger patients (18-60 years of age) with favourable prognosis DLBCL (age adjusted IPI 0; non-bulky disease) 4 cycles of R-CHOP plus 2 administrations of R is non-inferior to standard 6 cycles of R-CHOP.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

JULIET is een multinationale fase 2-studie van de op CD19 gerichte CAR T-cel therapie tisagenlecleucel voor klinisch actief recidiverend or refractair (R/R) DLBCL in volwassen patiënten. De interim-analyse van de studie liet een ORR zien van 59% (43% complete respons; 16% partiële respons). Prof. Richard Maziarz (Oregon Health & Science Knight Cancer Institute, Portland) presenteerde een update van de studie na mediaan 19,3 maanden follow-up gisteren op de Annual Meeting van ASH in San Diego.¹

De studie, uitgevoerd in 27 centra in tien landen op vier continenten, includeerde volwassen patiënten die tenminste twee eerdere lijnen therapie hadden gekregen, waaronder rituximab en een anthracycline, en niet in aanmerking kwamen voor autoSCT of na falen van autoSCT. Op 21 mei 2018 hadden 115 patiënten een eenmalige infusie gekregen, van mediaan 3,0 x 10⁸ CAR-positieve viabele T-cellen. De mediane leeftijd was 56,0 jaar; range 22 tot 76 jaar; 23% van de patiënten was 65 jaar of ouder. Bij inclusie had 77% stadium III/IV-ziekte en 17% double/triple hit ziekte. Het primaire eindpunt van de studie was centraal-beoordeeld overall respons.

De figuur laat zien dat na mediaan 19,3 maanden follow-up de mediane duur van respons niet bereikt was: de waarschijnlijkheid relapse-free te zijn was 66% na zes maanden en 64% na twaalf en achttien maanden. De respons was niet verschillend tussen de groep patiënten ouder dan 65 jaar versus jongere patiënten, en evenmin tussen patiënten met refractaire versus recidiverende ziekte. Vanaf elf maanden na infusie werden geen relapsen meer gezien. De mediane OS was 11,1 maanden voor alle patiënten en niet bereikt voor patiënten met complete respons. Graad 3 of 4 adverse events binnen acht weken na infusie waren cytopenie langer dan 28 dagen (34%), cytokine release syndroom (23%), infecties (19%), febriele neutropenie (15%), neurologische gebeurtenissen (11%) en tumor lysis syndroom (2%). Drie patiënten overleden binnen dertig dagen na infusie, alle drie aan progressie van de ziekte. Er waren geen gevallen van behandelingsgerelateerde mortaliteit.

De onderzoekers concluderen dat de langere-termijn follow-up van JULIET laat zien dat de behandeling resulteerde in hoog percentage patiënten met duurzame respons. De werkzaamheid werd gezien in alle vooraf gedefinieerde subgroepen.

1.Schuster SJ et al. ASH Annual Meeting 2018; abstr. 1684

Summary: Longer-term follow-up (median 19.3 months from infusion) of the multicenter phase 2 study JULIET showed that the CAR-T cell therapy tisagenlecleucel produced high response rates and durable responses in a cohort of heavily pretreated adult patients with relapsed or refractory DLBCL. Efficacy was consistent in all predefined subgroups.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

De meest effectieve eerstelijns therapie voor CLL in oudere patiënten is nog niet duidelijk bij gebrek aan een directe vergelijking van chemoimmuuntherapie (CIT) en gerichte therapie met de BTK-remmer ibrutinib. Bendamustine plus rituximab (BR) is een standaard agressief CIT-regime voor CLL-patiënten in de leeftijd van 65 jaar of ouder. De multicenter fase 3-studie A041202 vergeleek BR met ibrutinib monotherapie en ibrutinib plus rituximab. Dr. Jennifer Woyach (The Ohio State University, Columbus) presenteert de studie vandaag op de Annual Meeting van ASH in San Diego.¹

De studie randomiseerde 65-plussers met niet-eerder behandeld naar BR (arm 1; n=183), ibrutinib (arm 2; n=182). Of ibrutinib plus rituximab (arm 3; n=182). De mediane leeftijd van de patiënten was 71 jaar; 67% van de patiënten waren mannen. Het primaire eindpunt van de studie was progressievrije overleving. De mediane follow-up was 32 maanden. De figuur laat zien dat de mediane PFS 41 maanden was in arm 1 versus niet-bereikt in armen 2 en 3. De HR voor arm 2 versus 1 is 0,40 (p<0,0001); de HR voor arm 3 versus 1 is 0,41 (p<0,0001); de HR voor arm 3 versus 2 is 1,01 (p=0,48). De twee-jaars PFS was 74% in arm 1, 87% in arm 2, en 88% in arm 3. De OS-resultaten zijn nog niet matuur. Graad 3 of hoger treatment-emergent adverse events zijn gezien in 61% van de patiënten in arm 1, 41% van de patiënten in arm 2, en 38% van de patiënten in arm 3; graad 5 AEs werden gezien in respectievelijk 5, 14, en 14 patiënten (p=0,07).

De onderzoekers concluderen dat de studie laat zien dat ibrutinib vergeleken met BR resulteerde in superieure PFS in oudere patiënten met niet-eerder behandeld CLL. Toevoegen van rituximab aan ibrutinib resulteerde niet in verdere verbetering. Toxiciteit en kosten scheppen behoefte aan nader onderzoek van de mogelijkheid om de noodzaak van langdurige continue behandeling te verminderen.

1.Woyach JA en al. ASH Annual Meeting 2018, abstr. 6

Summary: The phase 3 study A041202 showed that first-line ibrutinib produced superior progression-free survival compared to standard chemoimmunotherapy in older patients with CLL. The addition of rituximab to ibrutinib did not further improve PFS.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

De optimale duur van adjuvante behandeling met aromataseremmers voor postmenopauzaal mammcarcinoom is niet bekend. De multinationale fase 3-studie NSABP B-42 onderzocht of na vijf jaar behandeling verdere verlenging zou resulteren in verbetering van de ziektevrije overleving. Prof. Eleftherios Mamounas (University of Florida Health Cancer Center, Orlando) en collega’s publiceren de studie online in The Lancet Oncology.¹


De studie werd uitgevoerd in 158 centra in Canada, Ierland, en de Verenigde Staten. Deelneemsters waren postmenopauzale patiënten met stadium I tot en met IIIA HR-positief mammacarcinoom die ziektevrij waren na vijf jaar behandeling met een aromataseremmer, of tamoxifen gevolgd door een aromataseremmer. Ze werden gerandomiseerd naar oraal letrozol 2,5 mg eenmaal daags (n=1983) of placebo (n=1983). Het primaire eindpunt van de studie was ziektevrije overleving, met p=0,0418 als criterium voor significant verschil tussen beide armen.

Voor de DFS-analyse was follow-up informatie beschikbaar van 3903 van de 3966 geïncludeerde patiënten. De mediane follow-up was 6,9 jaar (IQR 6,1-7,5). In de placebogroep werden 339 DFS-gebeurtenissen gezien, en in de letrozolgroep 292 (HR 0,85; p=0,048) waarmee het DFS-verschil tussen beide armen niet statistisch significant was. De zeven-jaars DFS was 81,3% met placebo versus 84,7% met letrozol. Graad 3 arthralgie werd gezien in 2% van de patiënten in de placebogroep versus 3% van de patiënten in de letrozolgroep; graad 3 rugpijn werd gerapporteerd voor 2% in beide armen. De meest-frequente graad 4 AEs waren tromboëmbolische gebeurtenis in de placebogroep (n=8) en urineweginfectie, hypokalemie, en linkerventrikel systolische disfunctie (ieder n=4) in de letrozolgroep.

De onderzoekers concluderen dat de studie geen statistisch significante verlenging van de DFS heeft laten zien met letrozol na vijf jaar eerdere behandeling met aromatasremmer voor postmenopauzaal mammacarcinoom.

1.Mamounas EP, Bandos H, Lembersky BC et al. Use of letrozole after aromatse inhibitor-based therapy (NRG Oncology/NSABP B-42): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Oncol 2018; epub ahead of print

Summary: The international phase 3 study NSABP B-42 compared 5 years of letrozole versus placebo after 5 years of aromatase inihbitor for postmenopausal breast cancer. Letrozole did not significantly prolong disease-free survival. 

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Lenalidomide-gebaseerde behandelingen zijn standaard van zorg voor nieuw-gediagnostiseerd multipel myeloom (NDMM) in patiënten die niet in aanmerking komen voor transplantatie. Daratumumab (DARA) is een op CD38-gericht monoklonaal antilichaam met werkzaamheid als monotherapie in patiënten met zwaar-voorbehandeld MM. De multicontinentale (veertien landen) gerandomiseerde studie MAJA onderzoekt de waarde van toevoegen van DARA aan lenalidomide plus dexamethason (Rd) in transplant-ineligible NDMM-patiënten. Prof. Thierry Facon (Hôpital Claude Huriez, Lille FRA) presenteert een geprespecificeerde interim-analyse van de studie komende dinsdag in de Late Breaking Abstracts sessie van de ASH Annual Meeting in San Diego.¹

De studie includeerde 737 patiënten in de leeftijd van 65 jaar en ouder, of met comorbiditeiten. De mediane leeftijd was 73 jaar (range 45-90 jaar) met 44% van de patiënten ouder dan 74 jaar; 52% mannen; ECOG-score 0, 1 of hoger 34%, 50% en 17%; ISS-stadium I, II, of III 27%, 43%, en 29%; standaard en hoog cytogenetisch risico 86% en 14%. De patiënten werden 1:1 gerandomiseerd naar DARA+Rd (n=368) of alleen Rd (n=369). Het primaire eindpunt was progressievrije overleving.

De interim-analyse werd uitgevoerd na 239 PFS-gebeurtenissen, met een mediane follow-up van 28 maanden. De figuur laat zien dat de PFS significant langer was in de DARA+Rd arm dan in de Rd-arm (HR 0,55; p<0,0001). De mediane PFS was niet-bereikt in de DARA+Rd arm versus 31,9 maanden in de Rd-arm. Complete respons of beter werd gezien in 47,7% met DARA+Rd versus 24,7% met Rd (OR 2,75; p<0,0001). VGPR of beter werd gezien in 79,3% versus 53,1% (OR 3,4; p<0,0001). Na overlijden van 19% van de patiënten was de HR voor OS 0,78 (95%-bti 0,56-1,1) met doorgaande follow-up. Er waren geen nieuwe veiligheidssignalen.

De onderzoekers concluderen dat toevoeging van DARA aan Rd voor NDMM in patiënten die niet in aanmerking komen voor transplantatie resulteerde in significante verlenging van de PFS.

1.Facon T et al. ASH Annual Meeting 2018; abstr. LBA-2

Summary: The international randomized MAJA study showed that addition of daratumumab to lenalidomide plus dexamethasone for newly diagnosed multiple myeloma in not-transplant eligible patients significantly reduced the risk of progression or death by 45%. There were no new safety signals.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

In gerandomiseerde studies is gezien dat gebruik van intraveneus trastuzumab als adjuvante behandeling voor vroeg-stadium mammacarcinoom geassocieerd was met verhoogd risico van cardiale dysfunctie. De multinationale observationele OHERA-studie onderzocht het optreden van deze associatie in de klinische praktijk. Dr. Elisabet Lidbrink (Karolinska Instituut, Stockholm) en collega’s publiceren de studie online in Breast Cancer Research and Treatment.¹

De studie includeerde patiënten met stadium I tot en met IIIb mammacarcinoom die in aanmerking kwamen voor adjuvant intraveneus trastuzumab volgens de European Summary of Product Characteristics. Primaire uitkomsten van de studie waren incidentie van symptomatisch congestief hartfalen (CHF; NYHA-klasse II tot en met IV) en cardiale mortaliteit. Van de 3733 geïncludeerde patiënten met tenminste één dosis intraveneus trastuzumab kreeg 88,9% intraveneus trastuzumab gedurende langer dan driehonderd dagen.

De mediane follow-up was vijf jaar. Voorafgaand aan recidief van de ziekte (if any) werd symptomatisch CHF gezien in 106 patiënten (2,8%) en cardiale mortaliteit in zes patiënten (0,2%) van wie vijf een geschiedenis van hartziekte hadden. De mediane tijd tot ontstaan van symptomatisch CHF was 5,7 maanden (95%-bti 5,3-6,5 maanden). Resolutie van CHF werd gezien in 77 van 106 patiënten (72,6%). De incidentie van CHF was hoger in patiënten ouder dan 64 jaar, en in patiënten met vooraf-bestaande cardiale aandoeningen, hypertensie of baseline LVEF 55% of lager.

De onderzoekers concluderen dat OHERA de grootste prospectieve observationele studie is van de cardiale veiligheid van intraveneus trastuzumab als adjuvante behandeling voor vroeg-stadium mammacarcinoom in een real-world setting. De incidentie van symptomatisch CHF en cardiale mortaliteit waren consistent met wat is gezien in gerandomiseerde studies.

1.Lidbrink E, Chmielowska E, Otremba E et al. A real-world study of cardiac events in > 3700 patients with HER2-positive early breast cancer treated with trastuzumab: final analysis of the OHERA study. Breast Cancer Res Treat 2018; epub ahead of print

Summary: The OHERA study is the largest prospective observational study to investigate the cardiac safety of intravenous trastuzumab as adjuvant therapy for early-stage breast cancer in a real-world setting.The study found symptomatic congestive heart failure in 2.8% and cardiac death in 0.2% (5 of these 6 patients had a cardiac disease history). This is consistent with what is seen in randomized studies.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Er zijn weinig effectieve behandelopties voor recidiverend of metastatisch squameus celcarcinoom van hoofd en hals (HNSCC). In vroege-fase studies van HNSCC is antitumor-activiteit en hanteerbare toxiciteit gezien van pembrolizumab. De fase 3-studie KEYNOTE-040 vergeleek pembrolizumab met standaard-behandeling voor recidiverend of metastatisch HNSCC. Prof. Ezra Cohen (University of California, San Diego) en collega’s publiceren de studie online in The Lancet.¹

De gerandomiseerde fase 3-studie werd uitgevoerd in 97 centra in twintig landen. Deelnemers waren patiënten met HNSCC dat progressie vertoonde tijdens of na platina-bevattende behandeling voor recidiverende of metastatische ziekte (of beide), of met recidief of progressie binnen drie tot zes maanden na multimodale therapie. Ze werden gerandomiseerd naar intraveneus pembrolizumab 200 mg iedere drie weken, of investigator’s choice van standaard-behandeling (methotrexaat, docetaxel, of cetuximab). Het primaire eindpunt was overall survival.

Tussen eind december 2014 en half mei 2016 werden 247 patiënten opgenomen in de pembrolizumab-groep en 248 in de standaard-behandeling groep. Op 15 mei 2017 waren 181 patiënten (73%) in de pembrolizumab-groep en 207 patiënten (83%) in de standaard-behandeling groep overleden. De mediane OS was 8,4 maanden met pembrolizumab versus 6,9 maanden met standaard-behandeling (HR 0,80; p=0,0161). Graad 3 of hoger TRAEs werden gezien in 13% van de patiënten met pembrolizumab versus 36% van de patiënten met standaard-behandeling. Graad 5 TRAEs troffen vier patiënten met pembrolizumab versus twee patiënten met standaard-behandeling.

De onderzoekers concluderen dat pembrolizumab vergeleken met standaard-behandeling voor recidiverend of metastatisch HNSCC resulteerde in klinisch relevante verlenging van OS, met een gunstiger toxiciteitenprofiel.

1.Cohen E, Soulières D, Le Tourneau C et al. Pembrolizumab versus methotrexate, docetaxel, or cetuximab for recurrent of metastatic head-and-neck squamous cell carcinoma (KEYNOTE-040): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet 2018; epub ahead of print

Summary: The international phase 3 study KEYNOTE-040 compared pembrolizumab with standard of care for recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma. The median overall survival was 8.4 months with pembrolizumab versus 6.9 months with standard of care (HR 0.80; p=0.0161). Grade 3 or worse treatment-related adverse events were seen in 13% of patients with pembrolizumab versus 36% of patients with standard of care. Treatment-related death occurred in four patients with pembrolizumab versus two patients with standard of care. 

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

HPV wordt gezien in 90% van de squameus celcarcinomen van het anuskanaal (SCCA). Dr. Alice Bernard-Tessier (Institut Curie, Parijs) en collega’s hebben een analyse uitgevoerd van de prognostische betekenis van HPV circulerend tumor DNA (ctDNA) in patiënten met HPV16-gerelateerd gevorderd SCCA. Ze publiceren de studie online in Clinical Cancer Research.¹

De analyse is uitgevoerd in het cohort van de Epitopes-HPV02 studie, die de werkzaamheid van eerstelijns docetaxel plus cisplatine en fFU voor gevorderd SCCA heeft laten zien. De studie includeerde 57 patiënten, die voor aanvang van de chemotherapie en na voltooiing van de chemotherapie bloedmonsters afstonden. In 91,1% (95%-bti 81,1-96,2) van de baseline-samples werd HPV16-ctDNA aangetroffen. De niveaus van de ctDNA waren niet geassocieerd met patiëntkenmerken. Niveaus van ctDNA in baseline-samples lager dan de AUC-bepaalde afsnijwaarde waren geassocieerd met langere progressievrije overleving (HR 2,1; p=0,04). Onder de 36 patiënten die vijf maanden chemotherapie voltooiden werd residueel HPV-ctDNA aangetroffen in 38,9% van de patiënten. Detectie van HPV-ctDNA in post-chemotherapie samples was geassocieerd met kortere post-chemotherapie PFS (landmark analyse; mediaan 3,4 maanden versus niet-bereikt; HR 5,5; p<0,001) en vermindering van percentage één-jaars overleving (HR 7,0; p=0,02).

De onderzoekers concluderen dat deze prospectieve analyse een significante prognostische betekenis heeft laten zien van HPV-ctDNA voor eerstelijns chemotherapie en van HPV-ctDNA negativiteit na voltooiing van de chemotherapie. Gelet op de lage kosten en korte turnaround time van de bepaling is het bepalen van HPV-ctDNA een veelbelovende test voor het optimaliseren van het management van SCCA.

1.Bernard-Tessier A, Jeannot E, David G et al. Clinical validity of HPV circulating tumor DNA in advanced anal carcinoma: an ancillary study to the Epitopes-HPV02 trial. Clin Cancer Res 2018; epub ahead of print

Summary: A prospective ancillary study to the Epitopes-HPV02 trial found that in patients with advanced anal squamous cell carcinoma, HPV ctDNA level before first-line chemotherapy and HPV ctDNA negativity after completion of chemotherapy had significant prognostic impact. With limited cost and short turnaround time, this assay is a promising tool to optimize the therapeutic management of SCCA.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)